Peptides antibiotiques d'origine fongique. Isolement de nouveaux peptaibols, etudes structurales relations structure / activites membranaire et antibiotique

par SANAE HLIMI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Bernard Bodo.

Soutenue en 1997

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Parmi les vingt peptides antibiotiques du groupe des peptaibols (peptides lineaires hydrophobes renfermant une forte proportion d'un acide amine , -dialkyle non code, l'acide -aminoisobutyrique (aib), un residu n-terminal acetyle et un amino alcool c-terminal) isoles a partir de cultures in vitro de plusieurs souches de champignons microscopiques du genre trichoderma, seize sont originaux. Leurs sequences ont ete determinees a l'aide de la spectrometrie de masse (lsims) et de la rmn homo- et heteronucleaire (#1h et #1#3c) a une et deux dimensions. Ils se repartissent en deux classes de peptaibols qui ont fait l'objet de cette etude : - des peptaibols a longues sequences : les trichorzines ha et ma de 18 residus et les longibrachines lga et lgb de 20 residus ; ces peptides ne possedent pas de residus charges a l'exception de ceux du groupe lgb qui renferment un acide glutamique. - des peptaibols a courtes sequences comportant pour certains un residu c-terminal modifie : l'harzianine hk vi renferme 11 residus et porte un leucinol c-terminal ; la pseudokonine kl iii de 10 residus et dont l'amino alcool c-terminal a ete delete se termine par un prolinamide ; la pseudokonine kl vi contient un cycle hydroxy-cetopiperazine c-terminal resultant de la cyclisation intramoleculaire des deux derniers residus de la sequence, aib et pro, apres reduction de la proline en prolinal. Les conformations en solution methanolique des peptides isoles ont ete examinees par rmn. Les trichorzines et les longibrachines ont la meme structure helicoidale, essentiellement de type et presentant un coude dans l'axe de l'helice au niveau d'une proline situee aux 2/3 de la sequence. L'harzianine hk vi et les pseudokonines renferment plusieurs prolines et sont organisees en un nouveau type de structure helicoidale, sous-type de l'helice 3#1#0 et constituee d'une succession de tours. Tous ces peptides formant des helices hydrophobes interagissent avec les bicouches membranaires et en perturbent plus ou moins fortement la permeabilite : nous avons etudie par spectroscopie de fluorescence les cinetiques de fuite induite par les peptides d'une substance prealablement encapsulee dans des liposomes. Nous avons ainsi montre que cette action est liee a la taille du peptide, a l'hydrophobie des residus et a l'absence de charge negative. L'activite antibiotique mesuree sur des bacteries gram-positif est correlee aux criteres structuraux determinants pour l'action membranaire, indiquant que la permeabilisation des membranes de la cellule-cible constitue l'un des elements majeurs intervenant dans le mecanisme de l'activite antibiotique.


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Informations

  • Détails : 219 P.
  • Annexes : 205 REF.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1997
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