Etude genetique du determinisme du diabete insulino-dependant (did) a propos de 144 familles

par SAMI DJOULAH

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jacques Hors.

Soutenue en 1997

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le diabete insulinodependant (did) est une maladie auto-immune, au determinisme polyfactoriel et multigenique, avec participation du cmh (6p21, iddm1) et de la region de l'insuline (iddm2 11p15). Nous avons etudie le polymorphisme des genes hla-dr, dq et celui d'un microsatellite proche du gene th (tyrosine hydroxylase) en amont du gene de l'insuline. L'etude a porte sur un echantillon de 144 familles did, 44 familles d'origine algerienne (oran) dont 13 familles multiplex et 100 familles simplex diabetiques d'origine polonaise (poznan), ainsi qu'une serie de controles. Nous avons retrouve chez les diabetiques les haplotypes susceptibles classiques, d'une part hla-drb1*0301 dqa1*0501-dqb1*0201, et d'autre part hla dr4-dqa1*0301-dqb1*0302 avec le sous-type drb1*0401 chez le polonais et drb1*0405 chez les algeriens. Le modele asp 57 des chaines dqb1 (todd 87) a ete retrouve dans les deux populations, conferant un risque relatif susceptible rr=16 pour les non asp/non asp (p<10#-#8) et protecteur rr=0. 1 (p<10#-#8) pour les asp/asp. Dans la population polonaise les sous-types hla-dr2 offrent la particularite d'etre exceptionnellement bien representes et d'etre associes differemment a la maladie. L'haplotype drb1*1601 dqb1*0502 apporte la susceptibilite au did, alors que parmi les alleles protecteurs ; seulement hla drb1*15 entraine une bonne protection : present a 2% chez les malades contre 18% chez les controles. A partir de ces observations, nous proposons un modele base sur la comparaison des sequences peptidiques, composant les poches les plus impliquees dans la fixation des peptides. Les poches 1 et 4 de charge neutre avec un residu asp 57 en poche 9 assurent la meilleure protection. La meilleure susceptibilite est apportee par les poches 1 et 4 chargees, en plus de l'absence d'asp en poche 9. L'evaluation du score de molecules susceptibles dr (b1, b3, b4 et b5) et dq en p1, p4 et p9, a permis de definir un seuil de susceptibilite. En effet les individus ayant un score de molecules susceptibles >60% sont a haut risque rr=36 (p>10#-#8) et ceux ayant un score >60% sont proteges rr=0. 02 (p<10#-#8). Un autre marqueur de protection est apporte par l'allele th5 du locus th qui n'augmente pas la protection assuree par les molecules hla, mais diminue significativement de 30% la penetrance du risque parmi les sujets hla susceptibles. Ce modele de susceptibilite/protection met en cause essentiellement les chaine des loci dr et dq, auxquels s'ajoute la prise en compte des marqueurs th, pour une meilleure prediction du risque, dans un but de prevention.


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  • Détails : 160 P.
  • Annexes : 87 REF.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1997
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