Chimiosensibilisation des cellules tumorales resistantes aux anthracyclines par de nouveaux agents, s9788 et u74389g. Etudes in vivo et in vitro

par FRANCIS BICHAT

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Georges Cheymol et de Gérard Bastian.

Soutenue en 1997

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    La multidrug resistance (mdr) est liee, a la diminution de l'incorporation intracellulaire de molecules antitumorales par surexpression de glycoproteines membranaires p-gp et mrp (multidrug resistance related protein). Pour sensibiliser les cellules resistantes, des medicaments revertants ont montre leur capacite a lever cette resistance. In vitro, nous avons travaille sur des cellules mammaires : sensibles aux anthracyclines (mcf7s), transfectees par le gene mdrl (mcf7mdr) et selectionnees resistantes par la doxorubicine (dox) (mcf7r). Les cellules mcf7mdr et mcf7r expriment respectivement la p-gp, et la p-gp et mrp ; les cellules mcf7s en sont depourvues. La dox est toujours plus efficace que l'eprubicine (epi) sur les cellules. L'activite modulatrice de deux molecules (s9788 et u74389g), en presence de dox ou d'epi, a montre une augmentation dans les cellules resistantes : de la cytotoxicite des anthracyclines ; de l'incorporation de dox ou epi, ; de l'incorporation de rhodamine 123 ; et un blocage des cellules resistantes en phase g2/m. Les resultats obtenus ont montre que les deux modulateurs revertent partiellement, les phenotypes p-gp, et p-gp + mrp. La pre- et post-incubation du revertant par rapport a l'anthracycline est le schema de traitement le plus efficace. Nous avons montre une diminution : de la quantite d'atp en presence de chacun des revertants ; de l'activite atpasique de la p-gp et de la fixation de la #3h<pilcrow>vinblastine sur la p-gp en presence de u74389g et non du s9788. La selection et l'acquisition du phenotype mdr induisent des perturbations du cytosquelette ; les cellules resistantes ont acquis un taux important de vimentine et une perte de cytokeratine 19. In vivo, la pharmacocinetique plasmatique de la dox en presence de verapamil est legerement modifiee. La distribution tissulaire de l'epi, chez la souris nude porteuse d'une tumeur pulmonaire a petites cellules (sclc 6) resistante (p-gp et mrp) en presence de u74389g a montre une modification de la distribution renale de l'epi et de son metabolisme et une augmentation non significative de l'incorporation tumorale d'epi. Les genes mdrl et mrp sont frequemment exprimes dans les tumeurs pulmonaires a petites cellules, mais leur presence n'est pas correlee a leur implication dans la reponse a la chimiotherapie et a la duree de survie des patients.

  • Titre traduit

    Anthracycline resistance modulation of tumor cells by new compounds, s9788 and u74389g. Studies in vivo and in vitro


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Informations

  • Détails : 299 P.
  • Annexes : 368 REF.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 1997 230
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1997
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