Modulation lymphocytaire ex vivo : application a la polyarthrite rhumatoide

Lymphocytic modulation ex vivo : application to rheumatoid arthritis

• Auteur / Autrice : SEBASTIEN ASSELIN
• Direction : Didier Fradelizi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

La polyarthrite rhumatoide (pr) est une maladie auto-immune dont la pathogenie reste encore inconnue. Cependant, de nombreux arguments suggerent que l'activation macrophagique responsable de l'inflammation synoviale chronique caracteristique de la maladie est entretenue par un etat d'activation lymphocytaire de type t1. D'autre part, les cytokines produites par les lymphocytes t2 telles que l'il-4 inhibent la production de facteurs pro-inflammatoires et la proliferation synoviale qui sont responsables des lesions de synovite chronique. L'administration de lt autologues exprimant un profil de type t2 a des patients est une strategie therapeutique potentiellement envisageable dans la pr. L'objectif principal de notre travail a consiste a favoriser l'emergence de lt de patients atteints de pr vers un profil de type t2. Pour cela, dans un premier temps, nous avons etabli chez des donneurs normaux des conditions de culture in vitro qui permettent d'orienter la reponse globale des lt vers un profil de type t1 ou t2. Parallelement, nous avons analyse l'influence d'une proteine de costimulation etudiee dans le laboratoire, cd82, sur l'activation des lt differencies vers un profil de type t1 et t2. Nous nous somme aussi interesse a l'il-13, une cytokine proche de l'il-4 dont les proprietes anti-inflammatoire pourraient etre benefique dans la pr. Le protocole de differenciation t1/t2 mis au point chez des donneurs sains a ete applique aux lt de patients atteints de pr. Nos resultats confirment l'existence d'un etat d'hyporeactivite des lt de patients atteints de pr. Ils suggerent aussi l'existence d'un biais en faveur d'une activation t1 dans la pr puisque les lt de patients produisent peu d'il-4 mais plus d'ifn#5<pilcrow>2#g#5<pilcrow>1 en comparaison avec des lt de donneurs normaux. Cependant, nous avons pu obtenir la differenciation des lt de pr vers un profil de type t2 de facon differee par rapport a celle des donneurs normaux. Finalement, les lt de patients differencies vers le profil de type t2 expriment des marqueurs d'activations et de differenciation compatible avec leur eventuelle migration dans la synovite rhumatoide. Les proprietes immuno-modulatrices de ces lt ainsi que leur eventuelle toxicite necessitent maintenant d'etre evaluees avant d'envisager un essai therapeutique chez l'homme.