Apport de la consanguinite pour l'etude du determinisme genetique des maladies

par EMMANUELLE GENIN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de FRANCOISE CLERGET DARPOUX.

Soutenue en 1997

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Ce memoire traite des avantages apportes la consanguinite pour la mise en evidence de genes de susceptibilite a des maladies en utilisant des marqueurs genetiques. Deux types de maladies sont distingues, les maladies monogeniques dues a une mutation sur un gene et les maladies multifactorielles, dans lesquelles des facteurs genetiques et environnementaux peuvent interagir. Pour localiser le gene mute dans une maladie monogenique, on utilise les methodes de la cartographie genetique et en particulier la methode des lod scores (morton 1955). Cette methode d'analyse de liaison genetique necessite de disposer de familles avec plusieurs individus atteints de maniere a mettre en evidence une correlation familiale entre le statut maladie et les marqueurs. Pour les maladies recessives, on dispose rarement de familles avec plusieurs individus atteints mais par contre, les malades consanguins sont en general frequents. La methode d'homozygosity mapping (lander et botstein 1987) tire partie de la consanguinite en utilisant des malades consanguins pour localiser les genes impliques dans les maladies recessives. Le principe de la methode est de rechercher, a l'aide de marqueurs genetiques regulierement espaces sur les genome, une region du genome ou des malades consanguins sont homozygotes. Dans cette these, nous avons cherche a definir la distance entre les marqueurs (la maille de filet) qu'il faut choisir pour faire le criblage sur le genome. Nous avons montre que cette maille depend du nombre de meioses dans la boucle de consanguinite ; plus le nombre de meioses est grand et plus la maille devra etre petite. Dans un second temps, nous avons discute de l'informativite des individus en fonction de leur taux de consanguinite pour detecter une liaison genetique et pour affiner la localisation du gene. Pour les maladies multifactorielles, en utilisant des marqueurs genetiques, on peut determiner si des genes candidats (genes dont la fonction suggere un role possible dans la maladie) sont bien des facteurs de risque et comment ils interviennent. Nous avons etudie les proprietes statistiques en presence de consanguinite de deux methodes couramment employees, le test d'association par comparaison des genotypes au marqueur chez cas et temoins et le test de liaison base sur des paires de germains atteints. Nous avons pu montre que ces deux methodes sont assez robustes au fait de negliger l'existence de consanguinite dans la population. Cependant, la consanguinite augmente la puissance de detection du role d'un gene candidat par l'une et l'autre des methodes. Le gain de puissance depend du mode d'action du gene candidat et est surtout important pour des facteurs recessifs ou quasi-recessifs. La these comprend deux parties (l'une sur les maladies monogeniques, l'autre sur les maladies multifactorielles) qui s'axent autour d'un article en anglais. Ces deux parties sont precedees d'un chapitre precisant les concepts et notions utilises.


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Informations

  • Détails : 122 P.
  • Annexes : 68 REF.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1997
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