Creation par recombinaison homologue d'une lignee murine deficiente pour les genes des facteurs necrosants des tumeurs tnf et lt et analyse de son phenotype

par Franck Amiot

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de François Dautry.

Soutenue en 1997

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'objectif de cette these etait de creer par recombinaison homologue un modele murin dans lequel les genes des facteurs necrosants des tumeurs tnf et lt soit inactives afin de pouvoir etudier in vivo leurs activites biologiques. Une analyse du phenotype des animaux heterozygotes (lttnf -/+) et homozygotes (lttnf -/-) a permis de demontrer que les tnfs interviennent au cours de l'organogenese lors de la mise en place des structures lymphoides secondaires. En effet les animaux lttnf -/- sont depourvus de ganglions lymphatiques, de plaques de peyer et presentent une alteration de l'architecture de la rate. Chez les animaux lttnf -/+ aucune de ces anomalies n'est perceptible. Nous avons egalement observe que l'absence de tnfs se traduisait par l'apparition d'une leucocytose (lymphocytes t et b, monocytes et neutrophiles) chez les animaux lttnf -/-, deja detectable chez les animaux heterozygotes. On retrouve un phenomene comparable dans la cavite peritoneale des souris lttnf -/+ et lttnf -/-. Nous avons par ailleurs demontre que les tnfs sont essentiels pour lutter contre une infection par l. Monocytogenes ou le bcg, alors que l'absence de tnfs protege les mutants de l'effet letal d'une co-injection de lps et de d-galactosamine. Nous avons egalement mis en evidence une relation non lineaire entre le nombre d'alleles lttnf et les niveaux d'expression du tnf. Ces donnees sont en accord avec l'existence d'un mecanisme d'autoamplification de l'expression du tnf qui pourrait rendre compte de l'ecart entre les niveaux de tnf qui peut atteindre un facteur 100 entre des animaux heterozygotes et sauvages. Nous avons de plus montre que cette autoregulation doit agir a un niveau traductionnel ou post-traductionnel. Enfin nous avons definitivement etabli que l'absence de tnf n'est pas suffisante pour rendre les souris resistantes a la toxicite du lps seul. La presence de gene tnf fonctionnels conduit cependant a une mort plus rapide et ce en fonction du nombre d'alleles. Une analyse de la cascade de cytokines induite par le lps a par ailleurs montre que le tnf n'est pas indispensable a la mise en place de cette cascade mais intervient comme un modulateur de l'expression des cytokines. L'ensemble de ces resultats souligne l'interet des strategies therapeutiques qui visent a inhiber la production de plusieurs cytokines.

  • Titre traduit

    Creation and analysis of the phenotype of a strain of mice carrying a deletion, of the genes coding for the tumor necrosis factors (lt and tnf)


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Informations

  • Détails : 275 P.
  • Annexes : 440 REF.

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  • Bibliothèque : Sorbonne Université. Bibliothèque de Sorbonne Université. Bibliothèque Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 1997 8
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1997
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