Etude de la persistance virale chez les Spumarétrovirus : analyse moléculaire d'une lignée chroniquement infectée et mise en évidence de délétions spécifiques dans les LTRs

par Agnès Coronel

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Hugues de Thé.

Soutenue en 1997

à Paris 5 .


  • Résumé

    Les spumarétrovirus (ou virus foamy) constituent la troisième sous-famille des rétrovirus complexes, à côté des oncovirus et des lentivirus. L'isolat humain HFV (Human Foamy Virus) fut le premier rétrovirus mis en évidence chez l'homme. Les spumarétrovirus sont caractérisés par un fort effet cytopathogène en culture mais semblent non pathogènes chez leurs hôtes naturels, chez lesquels ils induisent des infections à long terme. Afin de mieux cerner les mécanismes de la persistance virale, nous avons analysé l'ADN proviral et l'expression de HFV dans un modèle d'infection persistante que nous avons établi dans la lignée cellulaire Dami d'origine mégacaryocytaire. Nous avons montré que ces lignées chroniques qui ne produisent pas de virus et ne sont pas lysées , ont majoritairement intégré le génome viral dans celui de la cellule hôte. Cette situation contraste avec l'infection aigue͏̈ par HFV, où l' ADN proviral est presque totalement sous forme libre. Nous avons également mis en évidence dans ces lignées la présence de la délétion spécifique dans le transactivateur Bel1, conduisant à l'absence du transactivateur viral indispensable à la réplication du virus. Nous avons montré que la différence majeure entre l'infection lytique et l'infection persistante est l'absence de synthèse des protéines virales structurales. En effet, seule la protéine Bet est exprimée dans les clones Dami chroniques et nos expériences suggèrent qu'elle pourrait être impliquée dans l'établissement et/ou le maintien de la persistance virale. Au cours d'études sur la variabilité des LTRs des spumarétrovirus, nous avons mis en évidence une nouvelle délétion dans la LTR de HFV (nommée " S "), à côté des deux autres formes de LTR déjà décrites (nommées " L " et " M "). Nous avons alors recherché ces différentes formes dans les systèmes en infections virales aigue͏̈s et chroniques, in vivo et in vitro. Nos études ont montré la coexistence au cours d'infections virales aigue͏̈s des trois formes de LTRs alors que les formes délétées sont majoritairement ou exclusivement présentes dans des cas d'infections chroniques aussi bien in vivo que in vitro. Les fonctions promotrices des LTRs ne sont pas altérées par ces délétions, néanmoins, des nuances dans les taux d'activation et les activités basales apparaissent. Nous avons également montré que ces LTRs différaient les unes des autres par des délétions spécifiques bordées par des répétions directes de quelques paires de bases. En nous basant sur des modèles établis antérieurement, nous avons émis l'hypothèse que ces LTRs délétées soient générées à partir de la forme entière par un mécanisme non aléatoire impliquant un saut de la transcriptase inverse facilité par ces séquences répétées. Le rôle de ces délétions et leur possible implication dans l'établissement de la chronicité sont discutés.


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Informations

  • Détails : 124-XXIII f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 1419
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