Approche theorique de la transition du membranaire du signal : role de la structure et de la dynamique du domaine transmembranaire du recepteur a activite tyrosine kinase erbb-2

par JEAN-PIERRE DUNEAU

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Monique Genest.

Soutenue en 1997

à Orléans .

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  • Résumé

    La proteine erbb-2 est un recepteur de surface cellulaire qui appartient a la famille des recepteurs a activite tyrosine kinase. Cette proteine est issue d'un oncogene qui, altere, est associe a de nombreux cancers. Une voie importante de sa deregulation implique des mutations tres specifiques dans le segment transmembranaire unique qui imitent l'effet de la fixation d'un ligand en induisant la dimerisation et l'activation constitutive du recepteur. Le role determinant joue par le segment transmembranaire dans l'activation de la proteine erbb-2 oncogenique nous a conduit a etudier sa structure et sa dynamique en utilisant des methodes de simulations numeriques de dynamique moleculaire. Cette technique, appliquee au segment transmembranaire sauvage et a differents mutants, a permis de montrer que la structure en helice-alpha, souvent postulee pour ce type de segment transmembranaire, n'est pas totalement stable. Des transitions conformationnelles modifient localement le reseau de liaison hydrogene conduisant a des alterations structurales appelees hemies-pi. Le mecanisme de ces transitions a ete etudie dans le detail en verifiant l'absence d'artefacts dans nos simulations. Une etude exhaustive des helices presentes dans les proteines membranaires de structure connue montre que de telles deformations sont frequemment rencontrees. Des experiences preliminaires de fluorescence resolue en temps ont montre qu'il est possible d'utiliser le chromophore de la phenylalanine pour mettre en evidence des alterations de structure ou de dynamique de ces segments transmembranaires. Les consequences majeures de ces distorsions fines des helices sur la structure de la proteine ont ete analysees. Elles ouvrent la voie a la conception d'experiences specifiques permettant de les caracteriser. Les simulations theoriques realisees apportent des reponses d'ordre structural pour la comprehension des mecanismes de transduction du signal du recepteur erbb-2.


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  • Détails : 276 P.
  • Annexes : 306 REF.

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