Dégradation des protéines c-fos, c-jun et p53 par les calpai͏̈nes

par Magali Pariat

Thèse de doctorat en Biochimie. Biologie moléculaire

Sous la direction de Marc Piechaczyk.

Soutenue en 1997

à Montpellier 2 .


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  • Résumé

    Les genes des familles fos et jun codent pour des facteurs de transcription instables qui interagissent au sein du complexe transcriptionnel ap-1. La proteine p53 est aussi un facteur de transcription que l'on retrouve inactive par mutation dans 50% des tumeurs. Nous nous sommes interesses au catabolisme de ces proteines dans la mesure ou (i) il constitue un niveau cle de la repression de l'expression de ces genes, (ii) il est affecte dans le cas des formes virales mutees des proteines fos et jun vehiculees par des retrovirus oncogenes, (iii) la proteine p53 est stabilisee dans de nombreuses tumeurs. Nous avons mis en evidence une des voies proteolytiques agissant sur ces proteines : les calpaines, qui sont des cysteines proteases cytoplasmiques. Nous avons pu montrer que les differents membres des familles fos et jun etaient differentiellement sensibles aux calpaines. Par ailleurs, nous avons pu montrer que v-fosfbr, une des formes virales de c-fos etait resistant aux calpaines. Au cours de la caracterisation des motifs peptidiques impliques dans la reconnaissance de c-fos et c-jun par les calpaines, nous avons montre que les sequences pest n'etaient ni necessaires, ni suffisantes a la proteolyse par les calpaines, mais que les motifs impliques recouvraient plusieurs dizaines d'acides amines. L'etude de la degradation de p53 par les calpaines nous a permis de montrer que cette proteine est un substrat tres sensible de ces proteases in vitro et que cette sensibilite est conferee par des determinants d'ordre tertiaire. Certaines formes mutantes de p53 retrouvees dans des tumeurs se sont trouvees etre resistantes aux calpaines. Enfin, un certain nombre d'arguments experimentaux suggerent que les calpaines pourraient participer a la degradation de p53 in vivo.

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  • Détails : [250] f
  • Annexes : Bibliogr.: f. 107-136 "in fine

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  • Disponible pour le PEB
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