Induction virale d'interferon-/ : etude in vivo des cellules productrices dans les tissus lymphoides et des modifications localement induites par l'interferon

par SABINE RIFFAULT

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Psychologie. Sciences médicales

Sous la direction de CLAUDE GAILLARDIN.

Soutenue en 1997

à l'INA .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Une sous-population de leucocytes, qui produisent de fortes quantites d'ifn- apres induction in vitro par des structures virales non infectieuses, a ete decrite a partir de cellules mononucleees du sang peripherique. Ces cellules, nommees cellules naturellement produtrices d'interferon (nip), sont distinctes des lymphocytes t, des lymphocytes b, des cellules nk et des monocytes. En revanche, elles expriment les molecules du complexe majeur d'histocompatibilite (cmh) de classe ii et le marqueur cd4 et pourraient s'apparenter aux cellules dendritiques immatures. Deux etudes realisees in vivo ont montre la presence de cellules secretrices d'ifn-/ dans les tissus lymphoides suite a l'injection de preparations virales non infectieuses. L'objectif de cette these a ete d'etudier le mecanisme d'induction des cellules nip in vivo, de determiner leur localisation et leur phenotype in vivo et enfin d'analyser le role immunomodulateur de cette synthese d'ifn-/. Nous avons montre que la glycoproteine m de l'enveloppe virale du coronavirus de la gastroenterite transmissible (tgev) est necessaire a l'induction d'ifn- in vivo comme cela a ete decrit in vitro. Cependant, des virosomes reconstitues a partir des proteines de l'enveloppe virale et dont la proteine m comporte les epitopes necessaires a l'induction d'ifn- ont perdu le pouvoir intereferogene du virus natif. Ces resultats suggerent que d'autres elements viraux que la proteine m interagissent avec les cellules nip pour induire l'ifn-. Le modele experimental d'induction d'ifn- chez le porcelet nouveau-ne, par injection intra-veineuse de tgev non infectieux, nous a permis de montrer que les cellules nip induites in vivo sont presentes parmi les splenocytes mais absentes des cellules du sang peripherique. Nous avons alors determine par immunohistochimie, la localisation tissulaire et le phenotype in situ des cellules nip porcines detectees dans la rate. Ces cellules sont distinctes des cellules t et b mais elles forment une population heterogene sur la base de l'expression des molecules du cmh de classe ii et d'un marqueur des granulocytes/macrophages. Elles sont localisees dans le manchon lymphatique periarteriolaire en contact avec les cellules t et les cellules exprimant les molecules du cmh de classe ii. L'ifn- est donc secrete au site d'initiation de la reponse immunitaire anti-tgev et pourrait ainsi moduler cette reponse. Le modele experimental d'induction d'ifn-/ chez la souris a ete developpe de maniere a induire une reponse ifn-/ localisee dans le ganglion drainant le site d'injection (l'oreille) du virus de l'herpes simplex de type i non infectieux, les tissus contralateraux (oreille et ganglion) constituant des temoins internes. Ce modele nous a permis de montrer que l'ifn-/, secrete localement par les cellules nip, provoque un recrutement leucocytaire dans le ganglion drainant et augmente l'expression de cytokines viro-induites (ifn- et il-12) impliquees dans la differenciation des lymphocytes t vers le phenotype th1. Ces resultats etablissent donc les bases de l'analyse in vivo des fonctions immunomodulatrices de l'ifn-/ produit localement par les cellules nip lors de l'initiation d'une reponse immunitaire antivirale.


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  • Détails : 147 P.
  • Annexes : 165 REF.

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