Etude structurale et fonctionnelle des dodecaedres de l'adenovirus de serotype 3. Conception d'un nouveau vecteur de transfert de genes

par PASCAL FENDER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Jadwiga Chroboczek.

Soutenue en 1997

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    La coexpression de la base du penton et de la fibre de l'ad3 dans le systeme de baculovirus mene a la formation d'un complexe proteique : le dodecaedre-fibre. Cette structure proteique est composee de l'association symetrique de douze pentons qui interagissent par l'intermediaire de leur base avec les fibres projetees vers l'exterieur. Les interactions entre ces proteines sont uniquement dependantes de la base du penton comme l'atteste la formation de dodecaedres composes uniquement par cette proteine : les dodecaedres-base. Ces deux types de dodecaedres sont capables d'entrer dans les cellules humaines selon un processus d'endocytose proche de celui utilise par les adenovirus. La base du penton est suffisante pour declencher les mecanismes d'endocytose mais la presence de la fibre ameliore considerablement l'efficacite d'internalisation de ces particules. Une etude structurale realisee sur les dodecaedres montre que la position d'une boucle flexible presente au sommet des monomeres de bases pourrait etre impliquee dans la reconnaissance du couple d'integrines v3, recepteur cellulaire secondaire de l'ad3. L'utilisation d'un peptide bifonctionnel capable de faire le lien entre les dodecaedres et de l'adn plasmidique permet d'apporter de l'information genetique dans les cellules humaines en culture. Ce nouveau vecteur de transfert de genes possede une efficacite de transfection comparables aux vecteurs adenoviraux existant actuellement. Les dodecaedres etant depourvus de genome, ils presentent l'avantage d'etre naturellement deficient pour leur replication et pourraient limiter les risques de reactions immunitaires observees avec les vecteurs viraux. Des essais preliminaires realises in vivo montre que ce nouveau systeme de transfert de genes est potentiellement utilisable en therapie genique.


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  • Détails : 156 P.
  • Annexes : 310 REF.

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