Translocation nucleaire de la proteine kinase ck2 induite par les facteurs de croissance et surexpression d'une forme anormale de la kinase dans les tumeurs du sein

par PETRA MACKENBACH LOUE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Claude Cochet.

Soutenue en 1997

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    La proteine kinase ck2 est une serine/threonine proteine kinase exprimee dans toutes les cellules eucaryotes. Elle est composee de deux sous-unites catalytiques (alpha et alpha') et deux sous-unites regulatrices beta. Des observations convergentes suggerent qu'elle doit jouer un role important dans le controle de la division cellulaire. Le but de notre travail etait de tenter de determiner la facon dont les facteurs de croissance peuvent reguler la ck2 dans la cellule. Dans un premier temps nous avons caracterise les differentes isoformes de la ck2 mais aucune distinction n'a ete detectee concernant leur distribution dans la cellule et leurs activites catalytiques respectives. Par des etudes en immunofluorescence, nous avons pu mettre en evidence que la translocation nucleaire de la ck2 est dependante de l'activite tyrosine kinase du recepteur a l'egf et de l'activite de ras et concerne donc avant tout la reponse cellulaire a une signalisation mitogene. La biosynthese de la ck2 semble egalement etre sensible aux facteurs de croissance. En effet, des la premiere heure de stimulation, une augmentation de biosynthese est detectable. L'ensemble de ces resultats montre que les facteurs de croissance regulent a la fois la biosynthese et la localisation de la ck2 dans la cellule. La poursuite de cette etude par une approche de biologie moleculaire pourrait permettre de determiner l'importance des differents domaines des sous-unites de la ck2 dans le controle de la localisation subcellulaire de la kinase. Dans une deuxieme partie nous avons etudie la ck2 dans les tumeurs du sein. Ce tissu exprime six fois plus d'activite ck2 que le tissu normal et cette situation est correlee avec une surexpression de la sous-unite catalytique. De plus, une sous-unite regulatrice anormale, associee a la ck2 alpha a ete mise en evidence : la proteine est deletee de ses deux derniers acides amines c-terminaux. L'existence de cette forme de ck2 dans les coupes de tumeurs nous permet de conclure que la presence de cette sous-unite tronquee est une realite dans les tumeurs. Le defi est maintenant de poursuivre de telles recherches par une approche cellulaire afin de determiner la relation entre la proteolyse de la ck2 beta et la tumorigenese. La quantification de la ck2 beta anormale dans les tumeurs devrait nous permettre de determiner si cette proteine est un nouveau marqueur tumoral.


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  • Détails : 170 P.
  • Annexes : 130 REF.

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