Synthese de derives bores pour la boroneutrotherapie

par CHRISTOPHE MALAN

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Christophe Morin.

Soutenue en 1997

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Dans ce travail, la synthese d'acides alpha-amines bores tels que la borophenylalanine-compose actuellement en essais cliniques chez l'homme pour le traitement des melanomes par boroneutrotherapie- et divers de ses analogues a ete abordee. Diverses approches d'une synthese stereospecifique de la l-borophenylalanine (ce qui n'avait jamais ete realise auparavant), ont ete envisagees. La premiere, dont l'etape clef repose sur une reaction de couplage entre un organozincique chiral derive de la l-serine et un iodure aromatique bore, a permis d'obtenir la l-borophenylalanine optiquement pure. La deuxieme voie d'acces a fait appel a une transamination enzymatique de l'acide 4-boronophenylpyruvique. Les resultats preliminaires de la reaction enzymatique (effectuee a l'universite de clermont-ferrand) montrent que la borophenylalanine est effectivement produite. Des etudes complementaires concernant cette reaction sont actuellement menees. Une troisieme voie d'acces a la l-borophenylalanine a mis en jeu un couplage catalyse au palladium (0) entre un diboronate et des derives de la l-iodophenylalanine, ce qui en a fait la synthese la plus courte et la plus performante. Par ailleurs, la preparation d'analogues bores de la dopa a ete abordee, ce qui a conduit a preparer des dehydroaminoesters aromatiques bores dont la reduction n'a malheureusement pu etre effectuee. La preparation d'acides amines carboranes, analogues de la borophenylalanine, a constitue un autre axe de recherches et a demande la mise au point d'une monofonctionnalisation performante du para-carborane, ce qui a permis l'acces a deux nouvelles classes des para-carboranes : les para-carboranols et les acides para-carboranylboroniques. Enfin, un groupement protecteur de la fonction acide boronique d'un type nouveau, permettant le deblocage dans des conditons reductrices douces, a ete developpe et son utilisation s'est revelee determinante a plusieurs occasions au cours de ce travail.


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  • Détails : 178 P.
  • Annexes : 304 REF.

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