Approche stereo- et enantioselective de la forskoline : un acces rapide au systeme abc

par RAYMOND LEVET

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Yves Lallemand.

Soutenue en 1997

à l'EP .

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  • Résumé

    Le memoire decrit l'etude de nouvelles voies d'acces a la forskoline, puissant activateur de l'adenylate cyclase extrait des racines de la plante coleus forskolii. Un acces rapide a une lactone tricyclique prefigurant le systeme a/b de la forskoline a ete optimise, grace a l'utilisation d'une reaction tandem comportant une addition de michael et une aldolisation. Cette preparation peut etre rendue enantioselective par le dedoublement enzymatique d'un precurseur. L'etude detaillee de la reactivite de cette lactone a permis de mettre au point des reactions regio- et stereoselectives pour la fonctionnalisation du cycle b. En particulier, le passage par des acetals cycliques qui modifient profondement les proprietes chimiques et stereochimiques de ces composes a permis de proposer une nouvelle methode pour la mise en place de la jonction de cycle a/b, qui utilise deux rearrangements nouveaux. Une nouvelle strategie de synthese est ensuite proposee dans laquelle l'introduction d'une chaine laterale, sa fonctionnalisation et la formation du cycle c sont realisees a un stade precoce de la synthese. La mise au point de cette sequence a necessite l'etude de composes modeles possedant une chaine laterale saturee. A cette occasion de nombreux rearrangements ont ete etudies en detail et ont permis une bonne connaissance de la reactivite de tels systemes. La geometrie des molecules utilisees permet de realiser l'introduction de la chaine et la fermeture du cycle c de facon stereospecifique en n'utilisant que des reactifs simples. Deux methodes pour achever le cycle b, et notamment mettre en place la jonction de cycle a/b, sont ensuite proposees, l'une utilisant une reaction de transfert mono-electronique en presence d'iodure de samarium et l'autre une reaction de beta-elimination en milieu basique. Un systeme abc tres proche de la forskoline, a ainsi ete obtenu en un nombre restreint d'etapes.


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Informations

  • Détails : 304 P.
  • Annexes : 130 REF.

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