Etude par resonance magnetique nucleaire des angiogenines humaine et bovine, deux membres de la superfamille de la ribonuclease a pancreatique, impliques dans la neoformation des vaisseaux sanguins

par OLIVIER LEQUIN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Jean-Yves Lallemand.

Soutenue en 1997

à l'EP .

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  • Résumé

    Les angiogenines sont des proteines de 14 kda appartenant a la superfamille de la ribonuclease a pancreatique. A la difference des autres membres de la superfamille, elles ont une activite ribonucleasique extremement reduite, de specificite differente, et elles presentent la particularite d'induire la neoformation de vaisseaux sanguins. L'angiogenine bovine, purifiee a partir de lait de vache, a ete etudiee par des experiences homonucleaires exclusivement tandis que l'angiogenine humaine, surproduite dans la bacterie escherichia coli et marquee, a pu etre etudiee par rmn du proton et de l'azote #1#5n. Les structures de l'angiogenine humaine (bovine) ont ete determinees a partir de 1441 (1037) contraintes de distance, 79 (0) contraintes d'angle diedre et 100 (80) contraintes de liaison hydrogene. La precision obtenue pour les atomes du squelette est de 0,67 angstroms pour l'angiogenine humaine et 1,49 pour l'angiogenine humaine et 1,49 pour l'angiogenine bovine. Bien que la topologie globale des angiogenines soit similaire a celle de la ribonuclease a et d'autres proteines apparentees, des differences importantes ont ete observees, au niveau de l'extremite c-terminale et de plusieurs boucles, qui ont des repercussions sur l'arrangement des principaux sites fonctionnels, le site actif ribonucleasique et le site de liaison a un recepteur cellulaire. Le site de liaison de la partie pyrimidique du substrat (site b1) est obstrue par la chaine laterale du residu gln 117 (angiogenine humaine) ou glu 118 (angiogenine bovine), expliquant la tres faible activite ribonucleasique. Bien que le residu bloquant le site b1 semble assez blexible en solution, aucune conformation alternative ouverte de ce site n'a pu etre observee. Les structures sont proches des structures cristallographiques determinees par ailleurs. La rmn a permis d'apporter des informations supplementaires sur le mecanisme reactionnel, la dynamique et la protonation de certains residus du site actif ribonucleasique.


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  • Détails : 314 P.
  • Annexes : 256 REF.

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