Geranylgeranylation et farnesylation des proteines ras dans les cellules corticosurrenales transformees par l'oncogene ras#e#j ; l'effet antiproliferatif de la dehydroepiandrosterone (dhea) est-il lie a l'inhibition de l'isoprenylation ?

par HANAN OSMAN

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Bernard F. Maume.

Soutenue en 1997

à Dijon .

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  • Résumé

    Ce travail a concerne l'etude des modifications post-traductionnelles des proteines ras, et des effets de la dehydroepiandrosterone (dhea) sur l'isoprenylation des proteines ras. Le travail a ete realise sur les cellules rtac (ras transformed adrenocortical) issues de la corticosurrenale de rat nouveau-ne et transformees par l'oncogene ha-ras#e#j. La proteine ras doit imperativement se loger a la face interne de la membrane plasmique pour remplir sa fonction biologique. Cette translocation n'est possible qu'apres isoprenylation du residu cysteinyle situe pres de l'extremite carboxyle terminale de la proteine. Jusqu'a present, il avait ete admis que toutes les proteines ras etaient farnesylees. Apres avoir demontre que les cellules rtac surproduisent les proteines ki-ras, nous avons montre que dans ces memes cellules les proteines ki-ras sont geranylgeranylees en plus d'etre farnesylees (osman et coll. , biochem. Biophys. Res. Commun. , 231, 789-792, 1997). Ce resultat original est d'une importance fondamentale pour le developpement de nouveaux inhibiteurs diriges contre la geranylgeranyl transferase i qui pourraient etre des anticancereux potentiels et constitueraient une nouvelle voie therapeutique pour le traitement des tumeurs dependantes de l'oncogene ki-ras. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons montre que la dhea, un steroide corticosurrenalien decrit pour avoir une action preventive contre la carcinogenese chez le rat et la souris mais aussi chez l'homme, inhibe de maniere reversible et dependante de la dose la proliferation des cellules rtac avec une ci#5#0 de 50 m. Nous avons demontre que la dhea n'induit pas l'apoptose dans les cellules rtac, mais inhibe l'isoprenylation des proteines cellulaires et en particulier des proteines ras. Le site d'inhibition se situe en aval de l'hmg-coa reductase, et vraisemblablement au niveau de la geranylgeranyl transferase i. Les resultats de ce travail ont ete soumis a journal of biological chemistry.


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  • Détails : 119 P.
  • Annexes : 158 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Bourgogne. Service commun de la documentation. Section Sciences.
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