Benzamides radioiodes, marqueurs du melanome malin. Synthese, marquage, etude preclinique

par HELENE SEGUIN

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de JEAN-CLAUDE GRAMAIN.

Soutenue en 1997

à Clermont Ferrand 2 .

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  • Résumé

    Le melanome, dont la frequence augmente depuis dix ans de facon preoccupante, est carcterise par un potentiel metastasique considerable. Il devient primordial pour le clinicien de disposer d'une methode de detection specifique des lesions melaniques precoces. Recemment, le n-2-diethylaminoethyl-4-iodobenzamide (bza) a fait l'objet d'un essai clinique de phase ii pour la detection du melanome. Les resultats de cette etude ont montre que les radioiodobenzamides devraient permettre le diagnostic ou la therapie de cette affection. Nous avons entrepris une synthese systematique de ces molecules qui doivent posseder une clairance rapide, une forte affinite pour la tumeur et une grande selectivite pour celle-ci par rapport aux tissus. La synthese de ces composes repose sur la preparation de diamines dissymetriques diversement substituees sur l'un des atomes d'azote et de longueur de chaine carbonee variable. Nous avons mis au point des syntheses originales et flexibles au depart de precurseurs simples. Nous avons prepare vingt-sept iodobenzamides originaux parmi lesquels vingt-quatre ont ete marques par #1#2#5i, par reaction d'echange isotopique, avec na#1#2#5i et ont fait l'objet d'une etude preclinique sur des souris porteuses du melanome b16. Parmi ces composes, qui presentent tous une bonne affinite pour la tumeur, trois possedent des proprietes de marqueurs du melanome remarquables et superieures a celles de bza, molecule de reference de ce travail. Nous avons montre le role essentiel de la lipophilie dans le phenomene d'association des iodobenzamides aux tumeurs melaniques. La modelisation moleculaire nous a permis de comprendre ce phenomene qui semble lie a la formation d'un complexe de transfert de charge entre le noyau aromatique des iodobenzamides et ceux de la melanine. L'ensemble de ce travail devrait des a present conduire a des resultats cliniques significatifs puisque trois radioiodobenzamides, bz16, bz18 et bz33, vont faire l'objet d'essais cliniques de phase i.


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Informations

  • Détails : 303 P.
  • Annexes : 106 REF.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque Clermont Université (Aubière). Section Sciences et Techniques.
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