Etude de strategies de diagnostic neonatal de maladies hereditaires par mesure de marqueurs phenotypiques sanguins et recherche de marqueurs genetiques : application a la mucoviscidose et au syndrome de resistance a l'hormone thyroidienne

par ISABELLE NIVAUX LECOQ

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Georges Travert.

Soutenue en 1997

à Caen .

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  • Résumé

    Cette these concerne l'etude de strategies de diagnostic neonatal de maladies hereditaires, appliquees a la mucoviscidose et au syndrome de resistance a l'hormone thyroidienne. Nous avons teste une approche originale en effectuant une etude genetique sur les buvards de guthrie, pour une population prealablement ciblee a partir de la mesure de marqueurs phenotypiques. Pour le depistage de la mucoviscidose, le marqueur biochimique mesure en premiere intention a ete la trypsine immunoreactive (tir). Les etudes genetiques ont consiste a rechercher apres pcr des marqueurs polymorphes de la mucoviscidose, km19, xv2c, et les mutations f508, i507, 1078deit, 1717-1ga, g542x, g551d, n1303k, dans le prelevement de sang seche recueilli au 4#e#m#e jour de vie. Une strategie reposant sur un calcul de risque est proposee, qui ameliore la sensibilite de 92% a 98% et le pouvoir predictif positif de 47% a 64% reduisant ainsi le taux de faux-positifs, la recherche des mutations rares permet de porter le taux de diagnostics directs de 39% a 60%. Pour le syndrome de resistance a l'hormone thyroidienne, un groupe a risque a ete identifie par dosage de 2 marqueurs phenotypiques : la tsh (thyrotropine) et la t4l (thyroxine libre). Puis l'etude genetique a consiste, apres pcr en une electrophorese de type dgge, suivie si necessaire de sequencage automatique des exons anormaux. Trois nouvelles mutations ont ete decrites. Cette etude montre qu'a partir de sang depose sur papier buvard, il est possible de realiser des depistages neonataux a grande echelle, incluant des techniques elaborees de biologie moleculaire. Il devient ainsi possible d'obtenir le diagnostic plus tot, de maniere plus fiable, en inquietant moins de familles a tort.


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Informations

  • Détails : 184 P.
  • Annexes : 167 REF.

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