La reaction de horner-wadsworth-emmons comme voie d'acces aux acides 10-deazapteroique et 10-deaza-10-ethylpteroique ; synthese de conjugues gembisphosphoniques du 10-deaza-10-ethylmethotrexate (edatrexate)

par GUENAEL SERVANT

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Georges Sturtz.

Soutenue en 1997

à Brest .

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  • Résumé

    La recherche pharmaceutique tente d'obtenir un ciblage plus pousse du principe actif. Notre laboratoire a choisi de situer l'interet d'un concept de vectorisation a l'aide de vecteurs gembisphosphoniques. Nous proposons dans une premiere partie une presentation de l'activite biologique du methotrexate. Nous constatons que la position 10 est un site sur lequel une modification peut etre effectuee sans compromettre la fixation du medicament sur la dhfr, ni son inhibition. Cette selectivite therapeutique, permet d'avoir un medicament moins toxique pour l'organisme que le methotrexate, mais tout aussi efficace. Nous nous sommes donc interesses a la synthese de ces acides 10-deazapteroique et 10-ethyl-10-deazapteroique. La synthese de telles molecules n'est pas toujours aisee. Nous avons ete amenes a rechercher une nouvelle voie d'acces a ce type de compose, plus performante que celle deja existante. Dans une deuxieme partie, nous utilisons la reaction de horner-wadsworth-emmons, en vue de preparer les acides 10-deazapteroique, intermediaires indispensables. Nous montrons, apres avoir mis au point la synthese de la pteridine phosphonate, que cette molecule est susceptible de reagir avec les aldehydes et les cetones (4-formyl- et 4-propionyl-benzoate de methyle, dont une nouvelle synthese est decrite). Nous precisons les conditions de condensation du carbanion sur le ainsi que le mecanisme probable et la stereochimie de cette reaction. L'hydrogenation de ces composes, suivie de leur saponification, permet d'isoler les acides 10-deazapteroique. Nous presentons, dans une troisieme partie, la synthese d'aminoalkylidenes gem-bisphosphonates. Ces amines sont couplees a l'acide 10-deaza-10-ethylpteroique a l'aide de bop. Enfin, le passage aux sels de sodium permet d'obtenir les conjugues salifies, forme assimilable par les organismes animaux, et d'effectuer des tests biologiques afin de completer les resultats deja obtenus au laboratoire.


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Informations

  • Détails : 154 P.
  • Annexes : 95 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Bretagne Occidentale. Service commun de la documentation Section Droit-Sciences-STAPS.
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