Contribution a l'etude d'interactions toxines-canaux ioniques. Approche electrophysiologique

par RYM BEN KHALIFA

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de MARCEL PELHATE.

Soutenue en 1997

à Angers .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les canaux ioniques jouent un role important dans la plupart des processus physiologiques. Dans le systeme nerveux, ils sont la cible d'une grande variete de toxines d'origine et de proprietes distinctes. La specificite de ces neurotoxines pour un canal ionique, et meme pour un mecanisme de fonctionnement de ce canal, en fait des marqueurs privilegies pour connaitre les proprietes structurales, physiologiques et pharmacologiques de leurs recepteurs membranaires. Notre travail consiste en une contribution d'ordre electrophysiologique a l'etude des alterations apportees aux canaux sodium et/ou potassium par la fixation de certaines neurotoxines naturelles, synthetiques ou genetiquement modifiees. La caracterisation du mode d'action de la brevetoxine (toxine de plancton marin) ainsi que de la bom iii, une toxine de scorpion de type -like, sur le courant sodium dependant du potentiel de l'axone de la blatte, a permis de situer les interactions allosteriques entre les divers sites de fixation des neurotoxines et de definir une aire de fixation associee a la notion de macrosite. L'etude du mode d'action d'une toxine de scorpion recombinante, la bot xiv, a permis de confirmer son mode d'action de type alpha et de diriger les mutations qui ont pu designer la region structurale 8-10 comme celle qui intervient dans sa specificite d'action sur le mecanisme d'inactivation du courant sodium dependant du potentiel. D'autre part deux etudes portant sur des toxines de scorpions anti-insectes de type relaxant, nous ont conduit a les considerer comme des ouvreurs de canaux sodium a des potentiels negatifs pour lesquels ils sont normalement non actives. Ces resultats s'associent a d'autres travaux pour proposer une classification des toxines de scorpions anti-insectes en toxines de type -like qui ouvrent les canaux sodium aux potentiels negatifs avec des constantes de temps plus ou moins importantes. Toujours sur le systeme nerveux de la blatte, un puissant bloqueur des canaux kv1. 2 de mammiferes a ete teste : la maurotoxine, une toxine de scorpion courte, reticulee par 4 ponts disulfures dont la distribution est atypique. Aussi bien sur l'axone que sur les dum neurones, cette neurotoxine altere le fonctionnement des canaux sodium et potassium. Et contrairement aux resultats obtenus sur les conductances k#+ de vertebres, la mtx augmente la conductance potassique de type kdr appuyant l'existence de differences fonctionnelles subtiles entre les canaux ioniques des insectes et des mammiferes. D'autre part, testee sur les cellules ante-hypophysaires de souris, la mtx bloque egalement les conductances sk. La synthese de quatre analogues structuraux a la mtx, a vise la determination des relations structure-fonction responsables de son originalite d'action. L'etude de ces quatre molecules sur les canaux kv de souris, exprimes dans l'ovocyte de xenope, ainsi que sur les canaux sk, a montre une perte de l'activite initiale de la toxine liee a une transformation ou a une perte du 4eme pont disulfure et a confirme la necessite de celui-ci pour une activite optimale.


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Informations

  • Détails : 243 P.
  • Annexes : 585 REF.

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