Le syndrome icf : caracterisation cytogenetique et moleculaire d'une pathologie liee a la methylation de l'adn

par PIERRE MINIOU

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de J.-M. EGLY.

Soutenue en 1996

à Strasbourg 1 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Le syndrome icf est une maladie autosomique recessive rare caracterisee par une immunodeficience variable, une instabilite de l'heterochromatine centromerique et des anomalies faciales. L'instabilite chromosomique se traduit par une importante decondensation des regions centromeriques et juxtacentromeriques et par des associations entre bras chromosomiques generant des configurations multiradiales. Les particularites du caryotype des patients icf reproduisent celles des chromosomes normaux traites par l'agent demethylant 5-azacytidine. L'analyse moleculaire a revele outre une hypomethylation des sequences juxtacentromeriques d'adn de satellite classique, une hypomethylation plus globale du genome affectant differentes sequences, telles que les sequences hautement repetees (satellite ), moyennement repetees (sequences alu), les sequences uniques ainsi que les genes soumis a empreinte. L'analyse cytogenetique utilisant des anticorps anti-5-methylcytosine a revele une profonde hypomethylation du chromosome x inactif (heterochromatine facultative) des patientes icf ; cette hypomethylation n'altere ni la chronologie de replication ni la structure heterochromatique condensee du chromosome (corpuscule de barr). L'hypomethylation de l'ilot cpg du gene pgk-1 n'induit pas l'expression en double dose de ce gene et l'hypomethylation du chromosome xi n'induit pas une expression accrue des facteurs de coagulation sanguins viii et ix ainsi que du gene g6pd ; ceci suggere que d'autres facteurs interviennent dans le controle de l'expression genique. L'activite enzymatique adn-methyltransferase s'avere normale dans les fibroblastes de patients icf. En revanche la mise en evidence d'une acceleration des reactions du catabolisme de la methionine et de la s-adenosyl-methionine pourrait etre a l'origine d'une depletion cellulaire en donneur de groupements methyl et d'une alteration du metabolisme de secours des bases puriques. Le faible taux de methylation observe dans differents tissus est du meme type au sein d'une meme fratrie. Par ailleurs, la mise en evidence chez les malades d'un profil de methylation de type placentaire dans les differentes sequences analysees nous incite a considerer les phenomenes de demethylation et de remethylation observes au cours de l'embryogenese. Le syndrome icf est une nouvelle pathologie constitutionnelle liee a la methylation de l'adn. Les resultats obtenus posent le probleme du role exact de la methylation de l'adn dans les processus physiologiques cellulaires

  • Titre traduit

    The icf syndrome : cytogenetical and molecular characterization of a pathology linked to dna methylation


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  • Détails : 232 P.
  • Annexes : 459 REF.

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.1996;2444
  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Danièle Huet-Weiller.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : H 503.000,1996
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