Therapie genique du sida : evaluation in vitro et in vivo d'inhibiteurs trans-dominants derives des proteines tat et rev du vih-1

par TANIA GUSS SORG

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de A.-M. AUBERTIN.

Soutenue en 1996

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    En l'absence de traitements efficaces contre le vih, le sida constitue une des maladies susceptibles d'etre traitees par therapie genique somatique en modifiant les lymphocytes primaires ou les cellules-souches hematopoietiques. Il s'agit de leur transferer ex vivo un gene antiviral et de les reimplanter au patient infecte par le vih. Les cellules t cd4#+ vont ainsi exprimer de maniere permanente des molecules interferant avec la replication virale, ce qui permettrait de ralentir la progression de la maladie. Une des approches de therapie genique consiste a inhiber la transcription virale et le transport vers le cytoplasme des arn viraux en faisant exprimer aux cellules genetiquement modifiees des proteines mutees trans-dominantes (td) derivees des proteines regulatrices virales tat et rev. Nous avons genere de telles proteines mutees inhibitrices tat et rev. Une resistance vis-a-vis de la replication du vih peut etre obtenue in vitro dans des clones cellulaires cem a3 exprimant le mutant tat#t#d a un fort niveau, mais pas dans la population globale de cellules genetiquement modifiees. La replication virale est retardee de facon notable dans les cellules exprimant le mutant rev#t#d, et est fortement diminuee dans les cellules exprimant les deux molecules mutees. Ces resultats ont pu etre confirmes in vivo en modele de souris scid. L'expression de molecules mutees derivees des proteines virales tat et rev constitue donc une approche potentielle de therapie genique du sida. Nous avons ainsi developpe des vecteurs retroviraux associant les deux molecules inhibitrices et les exprimant a fort niveau. Les resultats et les ameliorations potentielles a apporter a cette approche sont discutes lors de ce travail


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  • Détails : 260 P.
  • Annexes : 429 REF.

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