Synthese et evaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de la s-adenosyl-l-methionine synthetase

par KARINE LAVRADOR

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Georges Guillerm.

Soutenue en 1996

à Reims .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les reactions de transmethylation biologiques qui utilisent la s-adenosyl-l-methionine comme donneur de methyle sont impliquees dans de nombreux processus et assurent le fonctionnement normal des cellules. Il a ete demontre que ces reactions sont sous la dependance du taux intracellulaire s-adenosyl-l-methionine/s-adenosyl-l-homocysteine (adomet/adohcy) qui est le parametre indicatif de l'activite des transmethylases in vivo. Les reactions de methylation au niveau des arn et adn sont souvent alterees dans les cellules cancereuses identifiees comme etant methionine dependantes. De ce fait, les enzymes qui participent directement a la biosynthese de la s-adenosyl-l-methionine (adomet synthetase) et au metabolisme de la s-adenosyl-l-homocysteine (adohcy hydrolase) sont considerees comme de bonnes cibles enzymatiques pour l'etude de cette methionine dependance. Le travail presente dans cette these concerne la synthese de nouveaux inhibiteurs de l'adomet synthetase et l'evaluation de leurs proprietes sur l'activite de l'enzyme. Dans la premiere partie de notre etude, nous avons realise: la synthese enantiospecifique de 4,5-epoxy et 4,5-epithio -aminoacides analogues structuraux des methoxinine et methionine a partir des s-allyl-, s-cis- et s-trans-crotylglycines, la synthese des s-allenyl- et s-propynyl-homocysteines, la synthese de nouveaux -aminoacides cycliques derives des tetrahydrofurane et tetrahydropyrane, des tetrahydrothiophene et tetrahydrothiopyrane, et montre l'utilite de l'alcalase pour la resolution enzymatique des melanges racemiques des esters methyliques de ces aminoacides. La deuxieme partie de notre travail a ete consacree a: la purification de l'adomet synthetase a partir de e. Coli bl21(de3) contenant le plasmide pssrln7-7 qui exprime les deux isoformes de l'adomet synthetase des mammiferes, l'evaluation du pouvoir inhibiteur des molecules synthetisees


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Informations

  • Détails : 180 P.
  • Annexes : 136 REF.

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