Étude de l'activité mitogène du facteur de croissance Heparin Affin Regulatory Peptide (HARP) et de son implication dans la physiologie et la physiopathologie de la prostate

par Francis Vacherot

Thèse de doctorat en Biologie, physiologie, pharmacologie moléculaires et cellulaires

Sous la direction de José Courty.


  • Résumé

    Notre laboratoire a purifie a partir de cerveau de buf un facteur de croissance ayant une forte affinite pour l'heparine appele harp (heparin affin regulatory peptide) egalement connu sous le nom de ptn (pleiotrophin). In vitro, cette molecule induit la croissance neuritique des neurones embryonnaires et des cellules pc12. Harp est egalement capable d'induire la croissance des cellules endotheliales, fibroblastiques, epitheliales et musculaires lisses. Cependant cette activite mitogene est contestee, certains auteurs pretendant qu'elle reflete la presence de contaminants de type fgfs dans les fractions purifiees d'harp. Dans le but de lever cette controverse, nous avons clone et les cellules nih-3t3 sont transfectees avec l'adnc humain de l'harp. Nous avons ainsi pu montrer que la proteine harp recombinante (harpr) purifiee a partir des surnageants de culture est neurotrope, mitogene et angiogene. Les analyses structurales revelent que la proteine recombinante purifiee existe sous deux formes. Une forme longue qui possede trois acides amines supplementaires du cote nh#2-terminal de la proteine se distingue d'une forme courte. Seule la forme longue induit la proliferation cellulaire. Nous avons ensuite montre que l'activite mitogene de l'harp etait modulee par l'heparine et que cette proteine est liee a des heparanes sulfates des structures pericellulaires des cellules qui le produisent. Dans le but d'etudier le role physologique et physiopathologique de l'harp, nous avons choisi un modele d'etude hormono-sensible qui est la prostate. In vitro, la dihydrotestosterone induit l'expression des arnm de l'harp par des cellules epitheliales de prostate normales (pnt-1a). Ces cellules comme d'autres cellules de lignees tumorales (du-145 et lncap) repondent a l'effet mitogene de ce facteur. Nous avons egalement montre, qu'in situ les arnm de l'harp sont localises exclusivement au niveau des cellules du stroma fibro-musculaire de prostates humaines normales ou atteintes d'adenomes comme de cancers. La proteine harp est localisee dans le mesenchyme. Elle n'est pas detectee dans les epitheliums de prostates normales et d'adenomes alors qu'elle l'est fortement au niveau des cellules epitheliales de cancers de prostate. Nous avons, apres transfection de l'adnc de l'harp dans les cellules epitheliales normales de prostate pnt-1a, montre que ces cellules surexpriment ce facteur de croissance et presentent une transformation de leur phenotype, caracterisee par une croissance en agar mou et une croissance clonale a faible quantite de serum. L'ensemble de ces resultats suggere d'une part que ce facteur de croissance soit implique dans les interactions mesenchyme-epitheliales via un mecanisme d'action de type paracrine vis a vis des cellules epitheliales, et d'autre part que l'harp ait un role important dans les processus de transformation cellulaire

  • Titre traduit

    Study of the growth factor heparin affin regulatory peptide (HARP) mitogenic activity and its implication in the physiology and physiopathology of the prostate


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  • Détails : 1 vol. (155 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 128-150

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