Synthese et incorporation de nucleosides carbocycliques dans un domaine ribozymique en tete de marteau : resistance aux rnases et activite catalytique

par FABIENNE BURLINA

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de J.-L. FOURREY.

Soutenue en 1996

à Paris 11 .


  • Résumé

    Les ribozymes en tete de marteau sont des molecules d'arn capables de reconnaitre et de couper specifiquement un arn cible. Ceux-ci pourraient donc constituer des agents therapeutiques interessants permettant de controler l'expression des genes. Cependant, leur utilisation in vivo pose le probleme de leur sensibilite aux rnases. Nous avons propose d'introduire des nucleosides carbocycliques dans la sequence de ces ribozymes afin d'augmenter leur resistance aux endonucleases. Ainsi, nous avons mis au point une voie de synthese enantioselective et efficace permettant d'obtenir les analogues carbocycliques de la cytidine (carbodine) et de l'adenosine (aristeromycine). Ces composes ont ete introduits par synthese chimique dans le cur catalytique du ribozyme en tete de marteau (aux positions a6, a14 ou a15. 1) ainsi que dans son substrat (a la position 17). Nous avons alors etudie l'effet de ces modifications sur la resistance aux rnases et sur l'activite catalytique du ribozyme. Les oligoribonucleotides modifies sont significativement plus resistants a la digestion par des rnases specifiques. L'introduction d'une aristeromycine en position a14 ou a6 perturbe de facon relativement importante l'activite du ribozyme (le kcat est reduit d'un facteur 10 a 30). Par contre, le ribozyme comportant une aristeromycine en position a15. 1 presente une activite catalytique proche de celle du ribozyme non modifie


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Informations

  • Détails : 175 P.
  • Annexes : 126 REF.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-013009
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