Mise au point de groupements protecteurs allyliques pour les chaines laterales de l'histidine, de la cysteine et de la serine en vue d'application en synthese peptidique

par ANDRE MALANDA KIMBONGUILA

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de F. GUIBE.

Soutenue en 1996

à Paris 11 .

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  • Résumé

    Dans une premiere partie, nous decrivons la protection du noyau imidazole de l'histidine par le groupement allyle. Celui-ci place regioselectivement en position n() constitue un rempart efficace contre les risques de racemisation durant les couplages peptidiques. La coupure du groupe allyle basee sur la chimie -allylique du palladium a lieu dans des conditions tres specifiques et proches de la neutralite. Ces conditions sont compatibles aussi bien avec la presence de groupements trifluoroacetolysables tels que boc ou ter-butyle qu'avec celle de groupements alcalinolabiles tels que fmoc. Enfin, nous avons pu egalement mettre au point une methode regiospecifique (et necessitant peu d'etapes), d'introduction regioselective du groupement allyle en position n() du noyau imidazole de l'histidine. Le groupement allyle en n() peut-etre utilise, de maniere analogue au groupement trityle, comme blocage temporaire dans la synthese de divers derives n()-substitues de l'histidine. Dans une deuxieme partie, la stabilite incertaine du groupement allyloxycarbonylaminomethyle (allocam, mise au point au laboratoire pour la protection specifique de la fonction thiol) dans les conditions acides de deprotection des groupements ter-butyliques, nous a amene a explorer les possibilites d'utilisation de groupements derives de l'allocam par adjonction d'un substituant electroattracteur (gea) sur l'azote. Nous avons notamment etudie les proprietes des groupements n,n-bis(allyloxycarbonyl)aminomethyle bis(alloc)am, n-pentafluorophenyl-n-allyloxycarbonylaminomethyle (pfam), n-tetrafluoro-p-(n-piperidino)-phenyl-n-allyloxycarbonylaminomethyle (tfpam). Pour tous ces groupements, nous avons mis au point des reactifs d'introduction succeptibles d'utilisation generale et qui nous ont donne acces, outre aux derives proteges de thiols simples, aux derives proteges de la n()-boc et de la n()-fmoc cysteine. Tous ces groupements protecteurs sont enlevables quantitativement et presque instantanement par hydrostannolyse catalytique en palladium. Ce procede tolere aussi bien la presence de groupements protecteurs trifluoroacetolysables (boc, t-bu) qu'alcalinolabiles (fmoc). Le groupement tfpam, theoriquement utilisable aussi bien en serie boc-temporaire qu'en serie fmoc-temporaire et aise a deproteger par hydrostannolyse catalytique, parait le plus prometteur


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Informations

  • Détails : 325 P.
  • Annexes : 462 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-012959
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