Structure cristallographique de l'adaptateur Grb2 et étude des intéractions avec ses partenaires

par Sébastien Maignan

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Arnaud Ducruix.

Soutenue en 1996

à Paris 11 .


  • Résumé

    La transduction du signal de l'exterieur de la cellule vers son noyau met en jeu des processus complexes dont certains commencent a etre elucides. L'etude de ces mecanismes presente de nombreux interets dont celui de la comprehension de la cancerogenese. La proteine grb2 joue un role de relais dans la transduction d'un grand nombre de signaux extracellulaires, en se liant directement ou indirectement sur les recepteurs transmembranaires. Grb2 est exclusivement composee d'un domaine sh2 encadre par deux domaines sh3. Ces domaines se rencontrent dans un tres grand nombre de proteines de la transduction du signal car ils permettent la reconnaissance specifique proteine-proteine. En effet, le domaine sh2 se fixe sur des peptides contenant une tyrosine phosphorylee et sa specificite est regulee par l'acide amine en position +2 ou +3 de la phosphotyrosine. Le domaine sh3 quant a lui, reconnait specifiquement des peptides riches en proline dans la conformation d'helice polyproline de type ii. Le travail presente dans ce memoire concerne la resolution de la structure de grb2 par cristallographie des rayons x a une resolution de 3,1a. La structure a ete resolue par la methode siras grace a un derive acetate de mercure et au rayonnement synchrotron du lure. Grb2 presente plusieurs points interessant. D'une part le domaine sh2 ne fait aucun contacts avec les deux domaines sh3, d'autre part les domaines sh3 sont en contact mais leur interface semble faible. Ceci suggere une certaine flexibilite de grb2, c'est a dire que les differents domaines pourraient bouger les uns par rapport aux autres. L'unite asymetrique contient deux molecules de grb2 imbriquees dont tous les sites de liaisons aux peptides sont accessibles. Grb2 fonctionnerait donc peut-etre sous forme de dimere dans la cellule. Finalement pour etudier l'interaction de grb2 avec ses partenaires, une etude biochimique a ete realise pour purifier et cristalliser un complexe entre grb2 et un fragment de sos, et des donnees de diffraction sur un complexe grb2-peptide phosphoryle sont a l'etude


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  • Détails : 1 vol. (228 p.)
  • Annexes : 205 REF.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
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  • Cote : TPHA 12175
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-012866
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