Aspects cinetiques, biologiques et conformationnels des interactions d'inhibiteurs de nature peptidique et pseudopeptidique avec l'elastase leucocytaire humaine et etude du vieillissement de l'elastine pulmonaire de rat

par AUGUSTIN AMOUR

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de M. REBOUD.

Soutenue en 1996

à Paris 11 .

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  • Résumé

    L'interaction entre l'elastase leucocytaire humaine (elh), une protease a serine impliquee dans des maladies inflammatoires chroniques telles que l'emphyseme pulmonaire et la bronchite chronique, et de nouveaux types d'inhibiteurs synthetiques a ete examinee a travers differentes methodologies: a) etudes cinetiques ; b) modelisation graphique moleculaire ; c) etudes biologiques. Le vieillissement de l'elastine du tissu pulmonaire de rat a aussi ete etudie. L'effet de l'emplacement d'une liaison hydrazinopeptidique -co-nh-nh-ch(r)- dans l'enchainement peptidique d'un hexapeptide sur la reconnaissance et sur la proteolyse par l'elh a ete observe. En position scissile, cette liaison pseudopeptidique peut etre hydrolysee par l'elh. Toutefois, son emplacement judicieux dans la sequence peptidique permet d'eviter toute proteolyse et d'ameliorer l'affinite pour l'elh. Ces resultats sont etayes par l'analyse conformationnelle par modelisation moleculaire d'un hydrazinopeptide dans le site actif de l'elh. Les activites inhibitrices de trifluoromethylalcools peptidiques (tfma) et de leurs cetones correspondantes sous des formes enantiomeriquement pures ont ete evaluees vis-a-vis de l'elh, la cathepsine g humaine et l'elastase pancreatique porcine. En particulier, il a ete montre que, contrairement aux tfmc, les tfma enantiomeres peuvent inhiber specifiquement l'elh. L'efficacite protectrice de trois anilides dipeptidiques trifluoroacetyles vis-a-vis de la lyse des fibres elastiques du tissu pulmonaire de rat catalysee par l'elh, a ete determinee a la fois in vitro sur des coupes histologiques et in vivo sur un modele d'emphyseme experimental induit par ce meme enzyme chez le rat. Une etude histologique du vieillissement des fibres elastiques du tissu pulmonaire de rats a egalement ete effectuee parallelement a son analyse biochimique. Une diminution significative de la teneur des fibres elastiques de ce tissu a ete observee en fonction de l'age avec les deux methodes


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  • Détails : 216 P.
  • Annexes : 470 REF.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-012785
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