Nouvelles methodes de synthese des endothiopeptides

par HOANG THANH LE

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de R. MICHELOT.

Soutenue en 1996

à Paris 11 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'introduction, dans la structure d'un peptide, d'une liaison thioamide en remplacement d'une liaison peptidique pose de nombreux problemes lies a la regioselectivite et a la racemisation. Deux nouvelles methodes sont proposees pour la synthese des endothiopeptides. Elles mettent en jeu la thioacylation de la partie n-terminale d'un peptide ou d'un acide amine, en phase homogene ou en phase solide par deux categories de reactifs: des dithioesters methyliques d'acides amines ou des reactifs thioacylants nouveaux. La synthese des dithioesters methyliques d'acides amines a ete optimisee a chacune de ses trois etapes: thionation du piperidide d'acide amine de depart par p#4s#1#0 en presence de cs#2co#3 puis reaction avec le sel de meerwein et thiolyse in situ par h#2s en milieu basique. Dans ces conditions, les dithioesters methyliques de: boc-val, boc-lys(z), boc-arg(tos), boc-ala, boc-leu, boc-gly et boc-sar, ont ete synthetises avec de bons rendements (25%-60%), sans racemisation. Les dithioesters methyliques de ces acides amines, en presence de dmap et cf#3coocs, se sont reveles des reactifs efficaces pour la synthese des endothiopeptides. D'autre part, la vitesse de la thioacylation a ete acceleree par l'emploi de nouveaux reactifs thioacylants contenant le groupe partant 2-thiazolidine-2-thiol. Ainsi, les couplages de boc-leu et boc-val conduisent a de bons rendements, sans racemisation importante et, surtout, a l'absence des derives oxo qui accompagnent souvent les thiopeptides attendus. Il n'est pas apparu de difficultes serieuses qui pourraient limiter la generalisation des methodes proposees. Ces nouvelles methodes ont ete appliquees a la synthese de plusieurs thiopeptides d'interet biologique dans le domaine des dynorphines: #6psi#7(csnh)d-leu#8dyn a-(1-9), lys#6, #6psi#7(csnh)d-leu#8dyn a-(1-9) et leu#6, #6psi#7(csnh)d-leu#8dyn a-(1-9) ou dans celui d'un peptide antigenique: #1psi#2(csnh) m58-66. Les activites biologiques de ces thiopeptides se sont revelees positives et l'emploi des thiopeptides pour des etudes biologiques merite un developpement


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Informations

  • Détails : 173 P.
  • Annexes : 258 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-012699
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