Regulation de l'homeostasie tissulaire : role des proteines de lyse, perforine, granzyme b et fasl, exprimees dans les cellules lymphoides et non lymphoides

par CHRISTIAN BERTHOU

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Marilyne Sasportes.

Soutenue en 1996

à Paris 7 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Le tissu constitue une unite anatomique et fonctionnelle d'un organisme pluricellulaire. L'apparition dans un tissu de modifications antigeniques cellulaires sous forme d'un soi modifie ou d'un non soi necessite la mise en place de mecanismes efficaces d'elimination de la cellule lesee, mais aussi de protection secondaire contre une reponse immune excessive (soi active). Notre travail a permis de montrer que les mecanismes cellulaires locaux puis systemiques de retablissement de l'homeostasie tissulaire passaient par l'acquisition de proteines cytotoxiques, telle celle du granzyme b, de la perforine et du fas ligand (fasl). La reponse initiale locale, epitheliale ou parenchymateuse, a la penetration de l'antigene est peu connue chez l'homme. Nous avons montre que des cellules souches hematopoietiques humaines cd34#+ pouvaient, en situation de neutropenie aigue chimio-induite, acquerir les proteines de lyse, granzyme b et perforine, durant la phase de reconstitution hematopoietique. De meme, des keratinocytes epidermiques humains, retablissant une confluence epitheliale in vitro, acquierent et secretent ces proteines. Le granzyme b assure une fonction antimicrobienne locale. De plus, les keratinocytes epidermiques a confluence acquierent l'expression du fasl membranaire et secretent du fasl soluble. Ils peuvent alors induire une apoptose fas-dependante dans des cellules cibles t. Il est probable que cette expression est responsable d'un effet immunoregulateur local par action sur l'activite des cellules fibroblastiques et/ou des cellules de la reponse inflammatoire dermique, lorsque les phenomenes de reparation de la barriere epidermique sont accomplis. La reponse secondaire implique des cellules presentatrices de l'antigene (cellule apc) qui generent une activation des cellules lymphoides. L'intervention des lymphocytes nk est un phenomene precoce de la reponse tissulaire a l'antigene, celui des lymphocytes t cytotoxiques (ctls) est un phenomene tardif, mais specifique et doue de memoire immunitaire. Nous avons analyse le pouvoir de reponse cytolytique des lymphocytes foetaux. Les lymphocytes nk foetaux ont une expression constitutive de perforine. Neanmoins, leur potentiel cytotoxique est moindre, compare aux lymphocytes nk de l'adulte. De plus, il existe dans la circulation foetale un subset nk immature provenant de l'hematopoiese hepatique du foetus. Ce subset nk foetal presente une synthese constitutive de perforine, il est caracterise par l'expression intracytoplasmique de chaines du complexe cd3. Par contre, les lymphocytes t foetaux sont depourvus de perforine. Chez l'adulte, il apparait un subset lymphocytaire t cd8#+ exprimant de facon constitutive cette proteine. L'expansion de cette sous-population lymphocytaire cytotoxique est associee aux infections virales chroniques de type cmv ou hiv. La majorite (70 23%) de ces lymphocytes cytotoxiques est depourvue de l'expression de la molecule costimulatrice cd28, evoquant une activite de lyse tissulaire independante de l'activation par une cellule apc. Nous avons montre que ce subset lymphocytaire est implique dans la reponse allogenique a un organe transplante pulmonaire et est associee a une bonne survie du transplant.


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  • Détails : 324 P.
  • Annexes : 520 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1996
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