Planification de protocoles bayesiens experimentaux pour l'estimation des parametres individuels d'un modele. Application en pharmacocinetique a l'adaptation de posologie des medicaments a faible index therapeutique

par YANN MERLE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de France Mentré.

Soutenue en 1996

à Paris 7 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'existence pour certains medicaments d'un faible index therapeutique et d'une importante variabilite interindividuelle tant pharmacocinetique que pharmacodynamique rend necessaire l'adaptation de leur posologie a chaque individu. L'estimation des parametres d'un modele pharmacocinetique ou pharmacodynamique decrivant un processus chez un patient donne represente une etape cruciale pour le calcul de sa posologie optimale. L'estimation des parametres individuels est effectuee en realisant une experience au cours de laquelle une ou plusieurs doses-test du medicament est administree au patient puis des mesures realisees. Le protocole experimental mis en uvre, soumis a certaines contraintes, conditionne la precision des estimations et doit donc etre optimise. Cette planification s'effectue au travers de criteres dependant du protocole experimental et qu'il s'agit d'optimiser. Lorsqu'une connaissance sur les parametres est disponible avant la realisation de l'experience elle devrait etre mise a profit a la fois lors de la phase de planification experimentale mais aussi lors de la procedure d'estimation. Les protocoles experimentaux sont alors qualifies de bayesiens. Malheureusement, pour des modeles non lineaires par rapport aux parametres, les criteres bayesiens d'optimalite sont difficiles a calculer et optimiser, ce qui a constitue un obstacle a leur application en pharmacocinetique et pharmacodynamie. Les trois premiers chapitres de cette these constituent une synthese bibliographique sur les methodes d'estimation des parametres d'un modele, les methodes d'optimisation de protocoles ainsi que sur les applications realisees en matiere de suivi therapeutique bayesien. Les trois chapitres suivants presentent des travaux personnels. Des criteres bayesiens d'optimalite sont d'abord presentes ainsi qu'une methode permettant de simplifier leur calcul. Ces criteres sont ensuite compares au travers de protocoles experimentaux obtenus pour l'estimation des parametres de deux modeles rencontres usuellement en pharmacometrie. Plusieurs algorithmes stochastiques d'optimisation de deux de ces criteres sont ensuite presentes et leurs performances evaluees. Enfin, deux applications dans le domaine de l'adaptation de posologie sont presentees

  • Titre traduit

    Optimal bayesian designs for model parameter estimation. Application in pharmacokinetics to the drug dosage optimization


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Informations

  • Détails : 234 P.
  • Annexes : 271 REF.

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  • Cote : TS1996
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