Physiopathologie de l'endotheline. Du modele animal a l'homme

par HABIB KARAM

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de P. BRUNEVAL.

Soutenue en 1996

à Paris 7 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'endotheline, peptide decouvert en 1988, est le plus puissant vasoconstricteur pharmacologique dont le mecanisme d'action serait essentiellement autocrine/paracrine. Jusqu'a ce jour, la plupart des recherches le concernant se sont concentrees sur les proprietes pharmacologiques de l'endotheline exogene, mais compte tenu de la diversite de ses effets, l'endotheline est tres vraisemblablement impliquee dans de nombreux processus physiopathologiques. Le developpement d'antagonistes specifiques des recepteurs de l'endotheline nous procure des outils indispensables pour bloquer l'action de l'endotheline endogene et reveler ainsi son role physiologique. L'objet des premieres etudes dans cette these est precisement l'utilisation du bosentan, un antagoniste mixte des recepteurs et#a et et#b, dans des modeles d'insuffisance renale aigue et d'hypertension arterielle chronique dans le but de preciser le role physiologique joue par l'endotheline endogene dans ces pathologies. D'autre part, la presence de l'endotheline a ete etudiee dans la majorite des organes, et l'ovaire est un des rares tissus ou le systeme endotheline n'a pas ete etudie. Notre derniere etude a donc tente de detecter par des techniques morphologiques d'immunohistochimie et surtout d'hybridation in situ la presence du systeme endotheline (biosynthese, enzyme de conversion et recepteurs) dans cet organe qui serait ainsi un modele de paracrinie. Dans le premier travail nous avons montre l'implication de l'endotheline endogene dans le mecanisme des lesions renales observees dans l'insuffisance renale aigue de la rhabdomyolyse. Les travaux suivants ont concerne differents modeles d'hypertension arterielle systemique. Les resultats montrent que le bosentan n'a pratiquement pas d'effet en chronique sur la regulation de la pression arterielle, mais qu'il a des effets independants de la pression sur l'hypertrophie, la fibrose cardiaque ainsi que la fonction renale. Ces resultats suggerent fortement que le systeme endotheline fonctionne plus comme un systeme paracrine que comme un systeme endocrine dans l'hypertension arterielle. Le dernier travail, enfin, a montre l'existence de tous les constituants du systeme endotheline dans des types cellulaires differants mais proches anatomiquement, suggerant ainsi un fonctionnement paracrine de ce systeme dans l'ovaire. L'ensemble de ces etudes montrent donc (1) l'implication de l'endotheline dans l'insuffisance renale aigue induite par les hemes-proteines, (2) la dissociation entre ses effets hemodynamiques et tissulaires dans l'hypertension arterielle et, enfin, (3) son mode d'action autocrine/paracrine dans differents types cellulaires et differents organes


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Informations

  • Détails : 200 P.
  • Annexes : 483 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1996
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