Aspects genetiques de l'hypertension arterielle essentielle : analyse du systeme renine angiotensine et en particulier de son substrat l'angiotensinogene

par Xavier Jeunemaître

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de J. FEINGOLD.

Soutenue en 1996

à Paris 7 .

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  • Résumé

    L'approche de genetique moleculaire appliquee a l'hypertension arterielle (hta) humaine est compliquee par le caractere limite de son heritabilite genetique et l'influence des facteurs environnementaux sur la pression arterielle. La collection effectuee a l'hopital broussais de 187 familles hypertendues et la collaboration entretenue avec le groupe de salt lake city ont permis l'etude des genes du systeme renine angiotensine. Au locus renine, l'analyse de polymorphimes dialleliques et d'un marqueur microsatellite n'ont pas mis en evidence d'exces de concordance allelique chez 98 puis 260 paires de germains hypertendus. L'analyse en electrophorese non denaturante (sscp) des parties codantes du gene renine n'a pas detecte de mutations faux-sens mais 5 polymorphismes de frequences equivalentes entre hypertendus et temoins. Des resultats negatifs ont egalement ete observes au locus de l'eca chez 237 paires de germains hypertendus. A l'inverse, l'etude de 379 paires issues de familles francaises et americaines montre un exces de concordance allelique entre agt et hta particulierement chez les hommes et les sujets les plus severement hypertendus (+17. 1%, p<0. 001). Parmi quinze variants moleculaires, cinq mutations faux-sens ont ete detectees par sscp, chacune pouvant representer une predisposition particuliere a la pathologie. La mutation frequente metthr en position 235 a ete retrouvee plus frequente chez les sujets hypertendus et associee a une elevation de la concentration plasmatique d'agt de l'ordre de 10 a 20%. Cette association a egalement ete retrouvee chez des femmes avec pre-eclampsie originaires de l'utah et du japon. L'analyse haplotypique basee sur l'etude de huit polymorphismes dialleliques montre le caractere ancestral de l'allele t235 et son association a une substitution nucleotidique (g->a) en position -6 pouvant avoir un role causal dans l'elevation de l'expression de l'angiotensinogene. L'analyse in vivo de la mutation rare portant sur le site de clivage de l'angi (l10f) chez des sujets heterozygotes montre un rapport angi-f10/angi-l10 de l'ordre de 4, confirmant la meilleure activite catalytique de la renine pour l'agt-f10 prealablement observee in vitro. L'analyse in vivo de la mutation y248c montre une baisse de la concentration plasmatique d'agt associee a plusieurs anomalies observees sur la proteine recombinante exprimee en cellules cho: glycosylation anormale, retention intracellulaire, alteration de sa reconnaissance immunologique par des anticorps monoclonaux


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Informations

  • Détails : 201 P.
  • Annexes : 356 REF.

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  • Cote : TS1996
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