Etude de l'immunogenicite et de l'antigenicite des peptides issus de l'oncoproteine h-ras

par NICOLE NGO GIANG-HUONG

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de J.-G. GUILLET.

Soutenue en 1996

à Paris 7 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Aujourd'hui, une immunotherapie anti-cancereuse ciblee est envisageable grace a l'identification d'antigenes specifiques de tumeurs pouvant servir de cibles a des reponses immunitaires. La recherche de tels antigenes constitue donc une demarche primordiale. Nous avons examine dans cette etude si les produits des oncogenes ras peuvent etre des antigenes specifiques de tumeurs. En effet, les oncogenes ras actives sont impliques dans environ 30% des tumeurs humaines de differentes origines ; cette activation resultant d'une mutation ponctuelle touchant le plus souvent les codons 12, 13 ou 61. Dans un premier temps, nous avons etudie l'immunogenicite de peptides synthetiques ras mutes sur la position 61 de la proteine h-ras dans un modele murin. Nous avons montre que des peptides de sequence 54-65/66 avec une substitution de la glutamine (gln) en position 61 par une leucine (leu) ou par une histidine (his) induisent une reponse t cd4+ chez la souris. L'obtention d'hybridomes t specifiques de ces peptides a permis de montrer que ces deux substitutions generent un agretope pour les molecules i-a#k mais n'ont pas la meme consequence sur l'appretement et la reconnaissance des proteines mutees correspondantes. De fait, seul le peptide de sequence 54-66 avec la substitution leu contient un epitope immunodominant. Par ailleurs, les peptides ras de sequence 59-67 contiennent un motif permettant leur fixation aux molecules k#b. Le peptide sauvage ainsi que celui substitue par leu en position 61 ont induit une reponse t cd8+ chez des souris c57b1/6. Les ctl induits par ces deux peptides reconnaissent de tres faibles concentrations de peptide ras mute. Dans un deuxieme temps, nous avons regarde si les reponses induites (t cd4+ et t cd8+) sont capables de reconnaitre des cellules tumorales exprimant les proteines ras mutees. Quelle que soit la reponse t induite nous n'avons jamais pu mettre en evidence une reconnaissance de cellules tumorales exprimant la proteine mutee h-ras (61l). Pour essayer de definir un des mecanismes susceptibles d'etre responsables de cette absence de reconnaissance nous avons privilegie celui d'une modification post-traductionnelle de la proteine mutee h-ras (61l) par phosphorylation de la tyrosine en 64. Les peptides phosphoryles se sont reveles moins immunogenes que leur homologue non phosphoryle. L'ensemble de nos resultats ne permet pas d'affirmer le caractere antigenique de peptides ras contenant la substitution gluleu en position 61. Ces resultats sont discutes en fonction de ceux obtenus par d'autres groupes. L'interet potentiel de tels peptides est egalement discute dans la perspective d'une vaccination et d'une immunotherapie anti-cancereuse


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Informations

  • Détails : 142 P.
  • Annexes : 402 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1996
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