Quinolones et mycobacteries : identification, caracterisation biochimique et role de l'adn gyrase de mycobacterium smegmatis dans la resistance aux quinolones

par VALERIE REVEL VIRAVAU

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Psychologie. Sciences médicales

Sous la direction de Daniel Blangy.

Soutenue en 1996

à Paris 6 .

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  • Résumé

    L'interet des fluoroquinolones dans le traitement des infections a mycobacteries s'est considerablement accru au cours de ces dernieres annees. Malheureusement, l'utilisation des fluoroquinolones a entraine l'emergence de mutants resistants a ces antibiotiques. Notre objectif general etait de determiner le role de l'adn gyrase dans la resistance acquise aux fluoroquinolones chez mycobacterium smegmatis. Nous avons selectionne des mutants de m. Smegmatis resistants a l'ofloxacine. Deux mutations ont ete caracterisees dans une region conservee du gene gyra, appelee region determinant la resistance aux quinolones, l'une conduisant a la substitution ala-83val, et l'autre a la substitution asp-87gly. Nous avons caracterise les genes de structure, gyra et gyrb, de l'adn gyrase de m. Smegmatis. L'enzyme a ete purifiee par chromatographie d'affinite a partir de la souche sauvage mc#2155. Les mesures d'inhibition par les quinolones (ci#5#0) montrent qu'il faut environ 90 fois plus de quinolones classiques que de fluoroquinolones pour inhiber l'activite gyrase, ce qui explique en partie les differences de sensibilite de m. Smegmatis qui est naturellement resistante aux quinolones classiques et sensible aux fluoroquinolones. Enfin, les adn gyrases purifiees a partir des souches de m. Smegmatis resistantes aux fluoroquinolones ont ete utilisees pour determiner les ci#5#0 de differents composes de type quinolone. Les mutations conferant la resistance aux fluoroquinolones entrainent une augmentation moyenne des ci#5#0 et 125 fois pour le mutant ponctuel 87, et de 160 fois pour le double mutant 83-87. De plus, les ci#5#0 mesurees sur les adn gyrases resistantes montrent que les 8-chloro,6-fluoroquinolones ont une activite d'inhibition elevee par rapport aux fluoroquinolones classiques (environ 66 fois plus actives). Les caracteristiques structurales de ces composes sont donc d'un interet majeur pour la conception de nouvelles molecules actives vis-a-vis des mycobacteries resistantes aux fluoroquinolones.


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Informations

  • Détails : 162 P.
  • Annexes : 383 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1996
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