Synthese et pharmacologie de nouveaux inhibiteurs de la monoamine oxydase b

par Catherine Paillat

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de STANISLAS CZERNECKI.

Soutenue en 1996

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Dans ce memoire sont presentees les syntheses chimiques, les etudes biochimiques et pharmacologiques de nouveaux inhibiteurs de monoamines oxydases b (mao b) et une etude structurale de celle-ci par marquage par photoaffinite. Dans une premiere partie, sont decrites les syntheses chimiques d'acetylhydrazones des derives du 4-(benzyloxy) benzaldehyde substitues en para, 3 et de composes heterocycliques : 5-aryl-2-alkyl-4-alkyl-2,4-dihydro-1,2,4-triazol-3-ones 6 et 5-aryl-2-(2-cyanoethyl)-3h-1,3,4-oxadiazol-2-(methyl)imine 5. Les etudes biochimiques in vitro ont permis de determiner leur ci#50 vis-a-vis de la mao b et de la mao a. Les composes 3a, 3f et 5a sont les plus actifs (ci#50 mao b de 3 ; 6,3 et 16 nm respectivement) et les plus selectifs (> 800) pour la mao b. Ces inhibiteurs ont un mode d'action caracteristique des inhibiteurs de type tight-binding. A partir de la structure du compose 3f, les composes 10a, 10b, 11 et 12b substitues par le groupe azido, photoactivable, ont ete synthetises afin de realiser un marquage par photoaffinite de la mao b. Cette etude a ete realisee avec de l'enzyme humaine recombinante purifiee sur colonne d'immunoaffinite. Le marquage par photoaffinite de cette proteine a ete analyse par spectrometrie de masse de type ion-spray et maldi-tof. Cependant, le caractere hydrophobe de cette proteine membranaire n'a pas encore permis d'obtenir les donnees struturales de la maob. Parmi les composes synthetises, le 3f, renome ms 9510, a ete etudie in vivo. Sa dose efficace 50 est de 4 mol/kg chez le rat. Ce compose presente un tres bon tropisme pour le cerveau, une absence de toxicite aigue et d'effets secondaires sur le systeme cardiovasculaire (cheese effect). Sa faisabilite chimique et l'originalite de sa structure en font un bon candidat pour son developpement industriel.


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Informations

  • Détails : 215 P.
  • Annexes : 159 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1996
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