Approche de la synthese d'un analogue vinylsulfone de l'esperamycinone et de la calicheamycinone

par HERVE LHERMITTE

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de DAVID S. GRIERSON.

Soutenue en 1996

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La synthese d'analogues vinylsulfone en 13 de l'esperamycinone et de la calicheamycinone a ete etudiee au cours de cette these : leur conception repose sur une analogie de structure et d'activation avec les antibiotiques antitumoraux naturels. Leur elaboration requiert un nombre d'etapes tres limite (15-18) et permet de remplacer aisement le composant methyltrisulfure allylique par un carbamate donneur de michael. Enfin, il est possible d'y inclure une entite de vectorisation en c-11-dont le clivage pourrait etre controle. La synthese de tels analogues necessite la preparation d'un synthon clef, un 6-ethynyl-2-methanal-4-hydroxy-thiacyclohex-2-ene. Une preparation directe de ce synthon a ete realisee par reaction d'hetero diels alder entre le thioxoglycolate d'ethyle et le 1,4-diacetoxy butadiene pour generer, apres mise au point de la dihydroxylation catalytique et protection du diol, le 3-c,6-c-diacetoxy-4-t,5-t-dihydroxythiacyclohexane-2-r-carboxylate d'ethyle. Par la suite, la substitution nucleophile en position anomerique par un residu acetylene sur le bromure de thiopyranosyle correspondant a ete entreprise dans differentes conditions. Ainsi, le compose 6-ethynyl-4-c,5-c-dihydroxy-thiacyclohex-2-ene-2-carboxylate d'ethyle a ete realisee avec un rendement de 25%. Une etude modele sur des derives de la thiopyran-4-one a permis de montrer que l'acces a des 2-ethynylthiopyranes simples par cette voie synthetique etait limite par la faiblesse des rendements de la substitution nucleophile. Pour contourner ces difficultes, la synthese d'un precurseur 2,6-c-disubstitue de a ete abordee. Une synthese basee sur la reaction d'hetero diels alder du thiopropynal a ete etudiee mais n'a pas permis d'acceder au cycloadduit voulu. Cependant, une seconde approche, reposant sur une double reaction de michael sur un derive du 1,7-dihydroxy-2-yne-4-one-5-heptene et l'homologation d'un aldehyde en acetylene a ete concue. Une copule thiopyranique a ete synthetisee ainsi. Il a ete montre que cette approche permet d'aboutir au derive acetylenique cible. Par la suite, la fonction enediyne est preparee par couplage au palladium. Il est ainsi possible d'aboutir au 2-methanal-4-dioxolo-6-(hexa-1,5-diynyl)-thiacyclohexane. Cependant, un important travail d'optimisation reste a faire pour regler les problemes de rendements en produits polyeniques au cours des dernieres etapes afin de permettre l'etude de la cyclisation de l'enediyne et la capacite de a cycloaromatiser.


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Informations

  • Détails : 308 P.
  • Annexes : 306 REF.

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  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1996
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