Modulation par des muramyl dipeptides de l'expression de marqueurs membranaires et de la production de cytokines par les leucocytes humains

Modulation by muramyl dipeptides of the surface markers expression and the cytokines production by human leukocytes

• Auteur / Autrice : EDITH DARCISSAC
• Direction : Gilles Riveau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Le murametide, le murabutide et le mdp sont trois immunomodulateurs d'origine bacterienne. In vitro, ils induisent l'expression des beta2 integrines cr3 (cd11b/cd18) et cr4 (cd11c/cd18) en surface des pmns et des monocytes humains, cela semble-t-il en induisant la mobilisation des stocks intracellulaires de ces molecules. Ces mdps induisent la transcription de la molecule icam-1 (cd54) dans les cellules mononucleees ainsi que son expression en surface des pmns et des monocytes. Ils n'ont pas d'effet sur l'expression leucocytaire du vla-4, du recepteur a la transferrine (cd71) et du recepteur de faible affinite pour les ige (cd23). L'administration a l'homme du murametide ou du murabutide confirme l'augmentation de l'expression du cr3 et de la molecule d'icam-1 en surface des monocytes. De plus, des administrations repetees de murametide a 24 heures d'intervalle ne permettent pas de restimuler l'expression cellulaire du cr3, ce resultat renforce l'hypothese de la regulation post-transcriptionnelle. En revanche, les administrations repetees de murametide maintiennent l'expression d'icam-1 en surface des monocytes, confirmant ainsi la regulation transcriptionnelle de cette molecule. Les mdps ont egalement la capacite d'induire une forte granulocytose qui est probablement la resultante de l'action de ces produits sur la moelle osseuse via une secretion de csfs. De plus, ils induisent une monopenie a 4 heures, consecutive a l'augmentation membranaire des molecules d'adhesion. Le murabutide a ete egalement etudie en combinaison avec des cytokines recombinantes humaines dont l'utilite therapeutique a ete prouvee. La comparaison de ces combinaisons nous amene s en considerer deux tout particulierement: murabutide plus il-2 et murabutide plus ifn-alpha2a. Par sa capacite a induire l'ifn-gamma, l'il-12 et/ou le tnf, l'association murabutide plus il-2 est un traitement anticancereux efficace vis-a-vis des fibrosarcomes meth-a chez la souris. L'association murabutide plus ifn-alpha2a presente toutes les capacites d'un bon antiviral, son efficacite a d'ailleurs ete montree dans une autre etude chez la souris vis-a-vis de l'emcv. Un resultat majeur a egalement ete obtenu dans la prevention et le traitement du choc endotoxique. De plus, cette combinaison presente la particularite d'induire l'expression d'icam-1 en surface des lymphocytes humains et pourrait s'averer un traitement anticancereux vis-a-vis de lymphomes presentant une deficience dans l'expression de cette molecule