Contribution a la caracterisation des mecanismes moleculaires associes a la degenerescence des motoneurones chez le mutant murin wobbler

par MURIEL COULPIER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de M. PESCHANSKI.

Soutenue en 1996

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les amyotrophies spinales humaines sont des maladies tres invalidantes pour lesquelles la medecine ne dispose pas de traitement specifique a l'heure actuelle. Le developpement de therapeutiques adequates depend de l'elucidation des mecanismes moleculaires impliques dans ces pathologies. Puisqu'il est difficile de realiser de telles etudes sur l'homme, des mutants murins caracterises par une degenerescence progressive des motoneurones, ont ete recherches. Parmi eux, nous avons choisi comme modele d'etude le mutant wobbler qui presente des caracteristiques cliniques et histologiques proche des amyotrophies spinales infantiles de type 3 ou kugelberg-welander. Au cours de ce travail, nous avons cherche a caracteriser certains mecanismes moleculaires associes a la degenerescence progressive des motoneurones chez ce mutant. Nous nous sommes demandes si l'astrogliose pouvait etre a l'origine de la degenerescence motoneuronale, puis si cette degenerescence resultait de mecanismes similaires a ceux mis en jeu au cours du developpement ou apres axotomie neonatale. Par croisement, nous avons introduit un marqueur polymorphe (glns-ps1) a proximite de la mutation wobbler, permettant ainsi l'identification des mutants avant l'apparition des signes cliniques de la maladie. Ces mutants hybrides (new), similaires aux wobblers de la souche c57b1/6j, ont ete utilises pour etudier l'evolution dans le temps de la degenerescence motoneuronale et de la reactivite astrocytaire. L'observation de nombreux motoneurones en degenerescence avant l'apparition d'une augmentation de l'immunoreactivite pour la gfap montre que la premiere cellule affectee est le motoneurone. De plus, la mise en evidence d'une synthese motoneuronale de tgf- un facteur de croissance potentiellement implique dans le developpement de l'astrogliose associee a l'observation de la synthese de son recepteur par les astrocytes reactifs, a suggere que le motoneurone en degenerescence pouvait jouer, via la secretion de tgf-, un role inducteur de l'astrogliose. Ces resultats ne nous informaient cependant pas sur les mecanismes moleculaires directement impliques dans la mort pathologique des motoneurones. Pour aborder ce probleme, nous avons produit un nouvel hybride mutant, identifiable par analyse genetique, et surexprimant le transgene bcl-2 humain dans les neurones (wat). Nos resultats montrent que bien que bcl-2 protege les motoneurones de la mort developpementale et de la mort induite par axotomie neonatale, il ne protege pas les motoneurones qui entrent dans le processus pathologique chez le mutant wobbler. La demonstration de l'existence de voies de mort sensibles (mort developpementale, mort induite par axotomie neonatale) ou insensible (mort pathologique) a bcl-2, souligne l'existence de differentes voies moleculaires conduisant a la mort des notoneurones. La production d'un hybride wobbler genetiquement identifiable nous a permis d'aborder a la fois les bases moleculaires des communications entre les motoneurones en degenerescence et leur environnement astroglial, et les mecanismes moleculaires directement impliques dans leur degenerescence. Les resultats obtenus ont valide notre modele d'etude et permettent d'envisager le developpement de strategies analogues: le croisement de souris portant la mutation wobbler avec par exemple, des souris dont des genes impliques dans le support trophique ou la mort neuronale ont ete invalides, nous fournira de precieux renseignements quant aux mecanismes moleculaires mis en jeu lors d'un processus de degenerescence progressive des motoneurones

  • Titre traduit

    Characterization of the molecular mechanisms associated with the progressive degeneration of motoneurons in the murine mutant wobbler


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Informations

  • Détails : 163 P.
  • Annexes : 372 REF.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1996
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