Dihydropyrimidine deshydrogenase : identification des adn complementaires a partir du foie de bovin et des lymphocytes humains: bases moleculaires de la pharmacogenetique du 5-fluorouracile

par NICOLAS ALBIN

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de A. GOUYETTE.

Soutenue en 1996

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'enzyme dihydropyrimidine deshydrogenase (dpd) est une enzyme-cle intervenant dans le metabolisme des bases pyrimidiques. Le role important de cette enzyme a ete mis en evidence lors de l'administration de 5-fluorouracile, une molecule anticancereuse frequemment utilisee dans le traitement des pathologies malignes. En effet, cette enzyme regule la quantite de 5-fu disponible dans les cellules, et influe sur la pharmacocinetique, la pharmocodynamie, l'efficacite et la toxicite de ce traitement. La deficience a ete definie comme de transmission hereditaire, sur un mode autosomique recessif. Dans le but d'etudier ce syndrome pharmacogenetique, impliquant le 5-fu et l'enzyme dpd, nous avons entrepris de cloner l'adnc codant pour la dpd. A partir de la sequence acide amine partielle de la proteine dpd purifiee, a partir du foie de bovin, nous avons ete en mesure de synthetiser des amorces specifiques de l'adnc codant pour la dpd. L'adnc du bovin a ete amplifie en quatre fragments qui ont ete lies ensemble. En utilisant comme sonde l'adnc codant pour dpd chez le bovin, nous avons crible une librairie d'adnc de lymphocytes humains et avons isole un clone de 1845 paires de bases correspondant a la partie centrale du clone. Les parties 5'-et 3'-terminales du clone ont ete secondairement obtenues par technique acp. Le clone correspondant a l'adnc codant pour la dpd isole a partir des lymphocytes humains comprend une partie codante de 3075 paires de bases qui permet la synthese d'une proteine de 1025 acides amines, avec un poids moleculaire de 111. 932 daltons. La derniere partie de cette etude a permis de mettre en evidence deux mutations chez un patient presentant une deficience en dpd. L'etude au niveau genomique de l'une de ces mutations a montre une transmission hereditaire autosomique recessive, comme suggere lors de l'approche phenotypique de ce syndrome, six ans auparavant

  • Titre traduit

    Cdna cloning of dihydrophyrimidine dehydrogenase (dpd) from bovine liver and human lymphocytes: genetic bases of the pharmacogenetic syndrom involving 5-fluorouracil


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 220 P.
  • Annexes : 234 REF.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1996
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.