Etude conformationnelle par rmn et modelisation moleculaire d'analogues de l'acide glutamique comme sonde de la carboxylase vitamine k dependante

par VALERY LARUE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de J.-P. GIRAULT.

Soutenue en 1996

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le mecanisme de la coagulation sanguine est un mecanisme fort complexe, de maturation proteique, qui fait intervenir une cascade de reactions enzymatiques et notamment des carboxylations vitamine k dependante de residus glu en gla. La reaction de carboxylation se fait en presence de la carboxylase (une enzyme transmembranaire), de la vitamine k, de co#2 et de dioxygene. En l'absence, de preparation purifiee de carboxylase, une approche passant par l'elaboration de substrats ou d'inhibiteurs peut permettre de mieux definir les caracteristiques du site actif de la carboxylase. Dans ce contexte, nos recherches se sont orientees sur l'elaboration d'analogues de l'acide glutamique dont les conformations figees n'explorent qu'une partie de l'espace conformationnel du glu. De petits analogues box-x-ome (ou x est un analogue cyclopentanique, cyclohexanique ou lineaire methyle) ont ete utilises. Ces analogues presentent tous une activite biologique differente et graduelle, certains d'entre eux sont substrats, d'autres sont des inhibiteurs competitifs du substrat boc-glu-ome. Ces resultats biologiques nous ont incites a realiser une etude conformationnelle par rmn (resonance magnetique nucleaire) et modelisation moleculaire. Celle-ci a permis de determiner la nature des differentes conformations de ces analogues en solution. Ce travail met en evidence les zones de l'espace explorees par les groupements nh-boc, co#2me et co#2#-. La comparaison entre les conformations obtenues et l'activite biologique de tous ces analogues a donne les points d'ancrage favorables, pour une premiere reconnaissance, entre le co#2#- et le site actif de l'enzyme


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Informations

  • Détails : 230 P.
  • Annexes : 235 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1996
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