Modulation de l'activation du complément au cours du rejet xénogénique

par Hélène Thomas

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Michel Kazatchkine.

Soutenue en 1996

à Paris 5 .


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  • Résumé

    L'activation du complément participe au rejet de xénogreffe par attaque de l'endothélium en augmentant sa perméabilité vasculaire, en favorisant l'adhésion des leucocytes et la formation d'un environnement pro-coagulant ou en endommageant directement les cellules hétérologues. Dans la première partie de ce travail, nous avons montré, dans le modèle de xénogreffe homme/porc in vitro mettant en contact des cellules endothéliales et du sérum humain, que le dépôt des fragments C3bi et C5 humains présents à la surface des cellules xénogéniques atteint un plateau dés 30 minutes tandis que la fixation du complexe terminal C5b-9 humain atteint son maximum après 90 minutes. Dans ce système, nos résultats suggèrent une efficacité du C5b-9 à former préférentiellement le complexe membranaire puisque la production de C5b-9 soluble (12pM) est mille fois moins importante que la quantité de C5b-9 membranaire (12nM) formé à la surface des cellules hétérologues. La libération des anaphylatoxines C3a et C5a augmente en fonction du temps. La production de C3a est linéaire pendant les 90 premières minutes. Ainsi le clivage de C3 est effectué par la C3 convertase classique (C4b2a) sans le recrutement secondaire de la voie alterne. Nous avons déterminé que 20% des cellules xénogéniques sont lysées par le sérum humain à quatre heures. Cependant, l'incubation des cellules de porc avec du sérum humain décomplémenté par chauffage provoque la libération de 7% de chrome radioactif à quatre heures suggérant un effet cytotoxique du sérum humain complément-indépendant. Nous avons étudié l'effet d'un dérivé sulfaté de dextrane (CMDBS25) soluble sur l'activation du complément induite par les cellules endothéliales dans le modèle homme/porc in vitro. Le CMDBS25 (25mg dans l'essai) inhibe plus de 80% l'activation du complément humain ainsi que la libération des anaphylatoxines C3a et C5a. La même dose de CMDBS25 supprime totalement le dépôt des fragments d'activation C3b/bi et C5 humains liés à la surface des cellules de porc ainsi que la formation du complexe terminal C5b-9 à la surface des cellules et la production du complexe soluble C5b-9. Cependant, le CMDBS25 inhibe seulement de 42% la lyse des cellules xénogéniques. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons mis en évidence que le Séphadex G active le complément de rat in vitro. Après avoir montré l'efficacité du CMDBS25 à inhiber l'activation du complément de rat induite par le Séphadex G25 in vitro, nous avons testé l'effet inhibiteur du polymère sulfaté sur l'activation systémique du complément de rat dans un modèle expérimental in vivo " mimant " une situation de rejet xénogénique. Le CMDBS25 supprime totalement pendant deux heures l'activation systémique du complément de rat Lewis et de façon partielle les deux heures suivantes. Des expériences de xénotransplantation cardiaque rat/cobaye montrent que le CMDBS25 prolonge la survie du greffon discordant de façon significative (p<0. 001). Le dérivé sulfaté de dextrane (CMDBS25), inhibiteur soluble des deux voies d'activation du complément pourrait ainsi être un agent thérapeutique potentiellement capable de prévenir le rejet de xénogreffe.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (XX-102p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 5506
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