Apoptose hépatocytaire induite par las systèmes FAS et TNF : applications thérapeutiques

par Nicolas Rouquet

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Pascale Briand.

Soutenue en 1996

à Paris 5 .


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  • Résumé

    Un nombre croissant de pathologies sont associées soit à une apoptose excessive (maladies neurodégénératives, infections virales) ou au contraire à une apoptose déficiente (cancers, syndromes auto-immuns). Grâce aux connaissances acquises ces dernières années sur les régulateurs et les effecteurs de l'apoptose, identifier des agents restaurant l'apoptose dans les cellules tumorales, ou des composés inhibant des processus de destructions cellulaires massives semble désormais envisageable. Parmi la liste des agents inducteurs d'apoptose, le ligand Fas (FasL) et la cytokine TNF, exprimés par le système immunitaire, participent à la défense de l'organisme contre les cellules autoréactives, infectées ou transformées. Diverses situations pathologiques suggèrent que le foie est un organe particulièrement sensible à l'action cytotoxique de FasL et du TNF. Nos travaux se placent dans une perspective i) d'utilisation d'anticorps cytotoxiques anti-Fas dans une thérapie anti-tumorale ii) de recherche d'inhibiteurs de l'action cytotoxique de FasL et du TNF dans des maladies infectieuses associées à une destruction massive hépatocytaire par ces inducteurs d'apoptose. Dans un premier temps, nous avons voulu déterminer la sensibilité d'hépatocytes transformés à l'apoptose induite par FasL et le TNF. A l'aide d'un modèle transgénique d'hépatocarcinome, obtenu par ciblage hépatique de l'expression des séquences codant pour la protéine virale grand T de SV40 (Tag), nous avons montré que les hépatocytes issus de ces souris transgéniques exprimant Tag présentent une résistance spécifique à Fas mais pas au TNF. In vivo, les nodules néoplasiques exprimant fortement Tag sont complètement protégés de la cytotoxicité induite par l'injection d'anticorps agonistes anti-Fas. De plus la résistance à Fas est une propriété intrinsèque de Tag et non un effet secondaire dû à l'acquisition d'un phénotype transformé, puisque des résultats similaires ont été obtenus dans un second modèle de souris transgénique exprimant un mutant non transformant de Tag. La propriété de certaines protéines virales d'inhiber l'apoptose des cellules infectées apparaît maintenant comme un mécanisme fréquent de protection contre le système immunitaire, permettant la dissémination et la production des particules virales, et pourrait favoriser l'émergence de tumeurs dans le cas de protéines virales transformantes comme Tag. Certaines maladies hépatiques sont, au contraire caractérisées par une apoptose massive, telles que les hépatites virales fulminantes ou certaines complications des chocs septiques. Ces maladies peuvent être mimées chez la souris, respectivement par l'injection d'anticorps agonistes anti-Fas, ou de lipopolysaccharides (LPS) qui provoquent une cytotoxicité induite par le TNF. Nous avons montré qu'un peptide synthétique inhibiteur de cystéine protéases, enzymes impliquées dans la voie de signalisation de Fas et du TNF, bloque efficacement l'apoptose induite par ces agents. L'injection intrapéritonéale de ce peptide protège les souris de l'effet létal de l'injection d'anticorps anti-Fas ou de LPS, et exerce même un effet curatif, démontrant le fort pouvoir de ce peptide à stopper une cascade d'événements apoptotiques déjà engagée. Enfin nous avons montré qu'in vitro le système Fas nécessite l'intervention de différents co-stimuli, qui entraînent une apoptose par des voies de transduction distinctes. Préciser la participation de ces co-stimuli et de ces voies de transduction à l'extrême sensibilité des hépatocytes à l'action de Fas et du TNF dans certaines pathologies, devrait permettre de concevoir des agents thérapeutiques anti-apoptotiques plus spécifiques. A l'instar du peptide inhibiteur de la voie commune de transduction de Fas et du TNF, ces agents ouvrent la voie au traitement symptomatique de pathologies caractérisées par une apoptose hépatique massive qui mettent souvent en jeu le pronostic vital des patients.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (XXIII-88p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 5030
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