Etude des modalités d'induction de tolérance en transplantation d'organe chez l'animal

par Sabine Sarnacki

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Yann Révillon.

Soutenue en 1996

à Paris 5 .


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  • Résumé

    La connaissance de plus en plus précise des différentes étapes impliquées dans l'activation lymphocytaire T et de façon corollaire des mécanismes possibles d'induction de la tolérance périphérique a permis d'envisager de nouvelles approches thérapeutiques plus spécifiques dans la prévention du rejet d'allogreffe d'organes. La transplantation intestinale (TI) appartient avec la transplantation pulmonaire et la greffe de moelle osseuse aux transplantations qui attendent le plus des bénéfices de ces nouveaux traitements. Nous nous sommes intéressés au cas particulier de la TI et avons étudié deux modalités d'induction de tolérance à travers des modèles expérimentaux de transplantation d'organes développés chez le rat et la souris : le premier s'appuie sur le phénomène de tolérance donneur-spécifique induit par la transplantation hépatique (TH) décrit dans le modèle murin. Ce modèle a permis de mieux caractériser le phénotype des cellules qui infiltrent la greffe intestinale tolérée et qui sont bloquées dans leur fonction de destruction. Il montre que le phénomène de tolérance induite par la TH s'accompagne d'une infiltration massive des greffons intestinaux tolérés par des lymphocytes T du receveur majoritairement CD8αβ+, présentant les caractères de cellules inactivées dans leur réponse immunitaire vis-à-vis de l'alloantigène. En effet, elles ont perdu la capacité de recruter les effecteurs non spécifiques (macrophages et cellules NK) qui conduisent au rejet et présentent une diminution significative de l'expression du récepteur de l'IL-2. La nature précise de cet état d'inactivation et les mécanismes qui y conduisent restent à définir. Le second s'appuie sur l'utilisation d'anticorps monoclonaux dirigés contre des molécules d'adhésion impliquées dans l'activation et la migration lymphocytaire : LFA-1 et la chaîne α4 des intégrines. Un premier travail a montré que l'administration transitoire d'un anticorps anti-LFA-1 prévenait le rejet de greffe cardiaque chez la souris en situation haplo-incompatible pour le CMH. L'administration de cet anticorps s'est également révélée efficace dans la prévention du rejet d'allogreffe intestinale chez la souris. Par contre, l'anticorps anti-α4 n'a pas permis de prévenir de façon significative la survenue du rejet de greffe intestinale dans ce modèle murin. Ces résultats joints aux autres travaux expérimentaux et clinique de la littérature concernant l'utilisation in vivo de l'anticorps anti-LFA-1 conduisent à envisager, après confirmation de ces résultats, son utilisation chez l'homme.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (XXVI-78p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 5155
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