Immunothérapie spécifique et non spécifique dans le cancer rénal métastatique : Utilisation de l'Interleukine-2 et des Tumor Inflitrating Lymphocytes

par Nicolas Thiounn

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Wolf Herman Fridman.

Soutenue en 1996

à Paris 5 .


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  • Résumé

    Le cancer rénal est le troisième cancer urologique par ordre de fréquence et a un sombre pronostic lorsqu'il est métastatique avec une durée médiane de survie voisine de 10 mois. L'immunothérapie est proposée dans le cancer rénal métastatique depuis plus de 10 ans, notamment en raison de l'absence d'efficacité de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Les résultats de l'immunothérapie restent faibles au prix d'une toxicité élevée. Le but de ce travail était d'étudier dans le cancer rénal métastatique sur le plan clinique et biologique, de nouveaux protocoles d'immunothérapie non spécifique par cytokines, et également de développer l'immunothérapie spécifique par une approche cellulaire avec les TIL. L'IL-2 qui était utilisée par voie intraveineuse avec une toxicité majeure, a été proposée par voie sous-cutanée à faibles doses, associée à l'IFN-α. L'absence de réponses thérapeutiques chez les 15 premiers patients nous a conduit à proposer un nouveau protocole avec de fortes doses d'IL-2 par voie sous- cutanée. Les résultats cliniques ont été décevants, mais l'analyse du profil des cytokines a montré une corrélation entre le taux d'IL-6 et la survie. Les TIL ont été développés et analysés à la phase initiale puis au cours de la culture en présence d'IL-2. A la phase initiale, l'expression de la chaîne ? du TCR a été corrélée au profil des cytokines produites par les lymphocytes. L'immunophénotypage a montré que les différentes cultures de TIL étaient hétérogènes, certaines cultures étant principalement CD8+, d'autres étant principalement CD4+. La cytotoxicité des TIL sur lignées établies (K562, Raji) et sur la tumeur autologue a montré une évolution au fil du temps de la culture, initialement forte sur les lignées établies, puis secondairement sur la tumeur autologue. Aucune corrélation n'a été établie entre le phénotype des TIL et leur cytotoxicité. La courte application clinique avec réinjection des TIL après IL-2 a montré l'efficacité des TIL CD4+ chez deux patients en réponse complète et durable. L'utilisation de nouvelles cytokines et en particulier de l'IL-12 pourrait augmenter l'efficacité de l'immunothérapie, notamment par l'action de cette cytokine sur l'activation de la voie Th1 grâce à l'induction d'une production d'IFN-γ. L'utilisation de TIL modifiés génétiquement pourrait mettre le traitement du cancer rénal métastatique à l'heure de la thérapie génique.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (X-92p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 5496
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