Oligonucleotides modifies par le transplatine et modulation de l'expression genetique

par Marc Boudvillain

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de MARC LENG.

Soutenue en 1996

à Orléans .

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  • Résumé

    Il est generalement admis que les produits de la reaction entre le cis-diamminedichloroplatine(ii) (cis-ddp, cisplatine) et l'adn cellulaire sont responsables de l'activite antitumorale de la drogue. Le trans-ddp (transplatine) qui est le stereo-isomere du cis-ddp ne possede pas d'activite antitumorale bien qu'il reagisse lui ausi avec l'adn. Pour mieux comprendre cette difference nous avons etudie l'interaction entre le trans-ddp et l'adn, en focalisant notre attention sur deux aspects principaux : 1) nature des adduits formes par le trans-ddp au sein d'une double helice d'adn. 2) mecanisme du rearrangement des adduits intrabrins du trans-ddp en pontages interbrins induit par l'appariement d'un fragment d'acide nucleique contenant un adduit intrabrin unique et de son brin complementaire. Plusieurs etudes concernant le premier point (nature des adduits et cinetique de formation) etaient contradictoires. Nous demontrons qu'a un faible taux de platination (1 platine pour 100 paires de bases), le trans-ddp forme essentiellement des adduits monofonctionnels au sein d'une double helice d'adn. Les adduits monofonctionnels sont lentement transformes en pontages interbrins. Nous proposons que le trans-ddp ne possede pas d'activite antitumorale car il est incapable de former rapidement des adduits bifonctionnels au contraire du cis-ddp. Le second point concerne la reaction d'isomerisation des adduits intrabrins trans-pt(nh#3)#2d(gng)-n7, n7 en adduits interbrins au sein de doubles helices. Nous avons etudie les effets cinetiques et thermodynamiques induits sur cette reaction d'isomerisation par la modification chimique ou le remplacement des nucleotides environnant l'adduit. L'ensemble des resultats obtenus a ete utilise pour preparer des oligo-2'-o-methyl-ribonucleotides contenant un pontage intrabrin unique se rearrangeant rapidement en pontage interbrin (t# < 5mn, a 37c) des que les oligonucleotides platines sont apparies a un brin arn. Nous demontrons in vitro et ex vivo que de tels oligonucleotides platines constituent des agents antisens efficaces permettant de moduler specifiquement l'expression d'un gene.


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  • Détails : 132 P.
  • Annexes : 247 REF.

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