Therapie genique : transfert non viral de genes et ciblage par des complexes adn/polylysine glycosylees et/ou gluconoylees

par PATRICK ERBACHER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de P. MIDOUX.

Soutenue en 1996

à Orléans .

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  • Résumé

    Nous avons developpe des polylysines glycosylees et utilise des complexes and/polylysine glycosylee pour transferer des genes dans des cellules animales de facon selective par une methode non virale. Ces complexes adn/polylysine glycosylee sont specifiquement endocytes apres leur reconnaissance par des lectines membranaires presentes a la surface de cellules cibles. Nous avons montre que des transfections efficaces sont obtenues lorsque: a) les complexes sont formes avec le plus petit rapport molaire polylysine glycosylee/adn qui induit un retard total de migration de tout l'adn apres analyse electrophoretique et qui permet une fixation totale de la polylysine glycosylee sur l'adn, b) le taux de substitution de la polylysine par des residus osidiques est respectivement de 31 4% et 40 8% pour un disaccharide et un disaccharide, ce qui permet de controler la force de l'interaction electrostatique entre le plasmide et la polylysine glycosylee et la stabilite des complexes, c) des lectines membranaires sont presentes a leur surface de cellules cibles telles que des macrophages humains, des hepatomes humains ou des cellules endotheliales de rat, et d) les transfections sont realisees en presence de chloroquine qui comme nous l'avons montre dissocie dans un systeme acellulaire les complexes adn/polylysine glycosylee en plus de la neutralisation et de la vacuolisation des vesicules intracellulaires favorisant un passage transmembranaire de l'adn vers le cytosol. Sur la base de ces resultats, nous avons developpe une polylysine partiellement glyconoylee, un nouveau transporteur de genes, permettant de former des complexes hautement solubles avec l'adn et pouvant etre substituee par un petit nombre de signaux de reconnaissance de nature osidique ou peptidique ou autre. Les resultats obtenus au cours de ce travail ouvrent des perspectives tres prometteuses quant a l'utilisation de la polylysine glycosylee pour delivrer des genes d'interet therapeutique dans des cellules animales


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  • Détails : 163 P.
  • Annexes : 290 REF.

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