Synthese de nouveaux ligands beta-3-adrenergiques a structure benzodioxinique, chromanique et thiochromanique

par SOPHIE BOYE

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de G. GUILLAUMET.

Soutenue en 1996

à Orléans .

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  • Résumé

    La decouverte d'un troisieme sous-type de recepteur beta-adrenergique dans les adipocytes des rongeurs, le recepteur beta-3-adrenergique, a ete rapportee pour la premiere fois en 1984. Il est maintenant prouve que l'activation de ce recepteur stimule la lipolyse et la thermogenese, ce qui offre la possibilite de traiter l'obesite et le diabete chez l'homme. Ces dix dernieres annees, de nombreux travaux ont ete entrepris pour elaborer des ligands agonistes beta-3-adrenergiques. Cependant, certains d'entre eux ne possedent pas l'activite escomptee chez l'homme et presentent des effets secondaires dus a une stimulation des recepteurs beta-1 et beta-2-adrenergiques. L'acces a de nouvelles familles de ligands selectifs du recepteur beta-3-adrenergique devrait permettre d'affiner les relations structure/activite. Ainsi, nous avons elabore de nouvelles arylethanolamines et aryloxypropanolamines diversement substituees sur l'atome d'azote par des motifs arylalkyles ou aryloxyalkyles, en serie benzodioxinique, chromanique et thiochromanique et ce, dans le but de conferer aux produits ainsi prepares une activite et une selectivite beta-3-adrenergiques potentielles. Afin de construire le squelette arylethanolamine ou aryloxypropanolamine, deux strategies de synthese ont ete envisagees. La premiere voie fait appel a une reaction d'ouverture d'oxiranes appropries par differents nucleophiles, notamment des amines, cette sequence pouvant etre suivie d'une reaction de n-alkylation. L'etape cle de la deuxieme voie repose sur une reaction d'animation reductrice entre une beta-hydroxylamine et un aldehyde convenablement choisis. Parallelement a cet axe de recherche, nous nous sommes egalement interesses a la reactivite, vis-a-vis des acides de lewis, de differents substrats benzopyraniques. Cette etude concerne essentiellement des derives benzopyraniques substitues en position 3 par un groupement amino, composes qui constituent des synthons largement utilises dans les structures precitees a activite beta-3-adrenergique potentielle. Les tests pharmacologiques realises in vitro sur le recepteur beta-3-adrenergique humain ont revele une activite interessante pour certains de nos composes


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  • Détails : 264 P.
  • Annexes : 143 REF.

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