Action proliferative de l'interleukine-6 sur des lignees hybridonales b et myelomateuses. Effet inhibiteur de l'ampc

par ROGER REZZONICO

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de B. ROSSI.

Soutenue en 1996

à Nice .

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  • Résumé

    L'interleukine-6 est une cytokine multifonctionnelle qui participe a la regulation de nombreuses fonctions biologiques telles que la reponse inflammatoire, l'hematopoiese, l'activation et la differenciation des lymphocytes b et t. Elle est egalement l'un des principaux facteurs de croissance des cellules hybridomales et myelomateuses. Malgre les informations publiees ces dernieres annees au sujet des voies de transduction des messages delivres par cette cytokine, de nombreuses interrogations subsistent, en particulier a propos de la transmission du signal proliferatif de l'il-6, qui joue un role fondamental dans la physiopathologie du myelome multiple humain. Nous nous sommes appliques a mieux definir les evenements moleculaires qui pourraient jouer un role dans la mediation de l'action proliferative de l'il-6 sur des lignees cellulaires hybridomales b (7td1) et myelomateuses (u266). Notre strategie a consiste a rechercher des molecules capables d'inhiber la proliferation de ces cellules et a etudier les effets de ces inhibiteurs sur la modulation des evenements moleculaires induits par l'il-6. Nous avons montre que les composes qui augmentent la concentration intracellulaire en amp cyclique (8br-ampc, ibmx, forskoline) bloquent la proliferation des cellules hybridomales et myelomateuses dans la phase g1 du cycle cellulaire. Nous avons analyse les niveaux d'expression de molecules potentiellement impliquees dans le controle de la proliferation cellulaire tels que les proto-oncogenes fos, jun et myc, des activites tyrosine kinases ou des facteurs de transcription. Nous avons montre que l'il-6 stimule de maniere biphasique la transcription de l'oncogene junb. Ces deux vagues d'induction sont regulees au niveau transcriptionnel par deux mecanismes differents mettant en jeu des activites tyrosine kinases distinctes. Neanmoins, il ne semble pas exister de correlation directe entre l'expression de ce proto-oncogene et la stimulation de la croissance cellulaire. D'autre part l'il-6 stimule sur les cellules 7td1 une activite tyrosine kinase cytosolique induite tardivement (il-6ptk). Cette activite tyrosine kinase presente des proprietes tres particulieres. Elle est strictement dependante du mg#2#+ et non du mn#2#+, et a la difference de la majorite des tyrosine kinases n'est probablement pas phosphorylee sur tyrosine. Il-6ptk est inhibee par l'elevation de la concentration intracellulaire d'ampc, par un mecanisme impliquant directement la phosphorylation par la pka. Cette inhibition concomitante par l'ampc, de il-6ptk et de la proliferation cellulaire, suggere que cette activite pourrait jouer un role dans la transduction du signal mitogenique de l'il-6. Finalement, nous avons demontre que le blocage de la proliferation des cellules 7td1 et u266 par le 8br-ampc s'accompagne de l'induction d'un facteur de transcription ap-1. Grace a l'utilisation d'anticorps specifiques anti-fos et anti-jun, nous avons montre que ce facteur ap-1 est majoritairement constitue d'un heterodimere jund/fra-2, dote d'une activite de transactivation. L'induction de ce complexe est reversible, et sa disparition est concomitante avec la reprise de la synthese d'adn. Nos resultats suggerent donc, que l'oncogene fra-2 pourrait, en participant a la formation d'un complexe ap-1 (jund/fra-2), jouer un role essentiel dans le controle de l'arret de proliferation cellulaire medie par l'ampc


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  • Détails : 104 P.
  • Annexes : 452 REF.

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