Phospholipides et glycolipides comme constituants de systemes vecteurs de medicaments ou comme agents anti-viraux

par LAURENCE CLARY

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Pierre Vierling.

Soutenue en 1996

à Nice .

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  • Résumé

    Les liposomes suscitent actuellement un formidable interet dans le domaine de la vectorisation de medicaments. Cependant, le nombre limite de molecules actuellement disponibles permettant la maitrise des parametres physico-chimiques et biologiques de ces systemes, limite leur champ d'utilisation. Pendant ces annees de these, nos efforts se sont donc concentres sur la conception et l'elaboration de nouvelles molecules amphiphiles fluorees derivees de la serine ou de 2,3-et 1,3-diaminopropanol. Ces composes possedent une tete polaire phosphocholine ou galactose et une ou deux chaines hydrophobes dont une au moins se termine par un segment fluore. Dans la premiere partie, nous decrivons la synthese de sept phosphocholines fluorees bicatenaires derivees des diaminopropanols et de la serine et l'evaluation biologique (dose toleree) de deux d'entre-elles. Ces composes sont des analogues de phosphatidylcholines, phospholipides naturels les plus abondants. L'etude de leur comportement thermotrope a ete realisee par analyse enthalpique differentielle a balayage. Dispersees dans l'eau, ces molecules forment des vesicules (mise en evidence par microscopie electronique) qui sont pour la plupart stables a la sterilisation thermique et au stockage. Les tests d'encapsulation d'une sonde hydrosoluble (la 5(6)-carboxyfluoresceine) ont montre que les liposomes obtenus peuvent encapsuler et retenir efficacement un compose hydrosoluble dans un tampon et dans le serum humain. Par contre, ces vesicules sont tres permeables a l'echange h#+/na#+. Dans la deuxieme partie, nous decrivons la synthese de cinq glycolipides derives de la serine a tete polaire galactose. Le galactose devrait permettre d'agir sur les proprietes biologiques des liposomes comme leur reconnaissance par les cellules hepatiques mais aussi comme site recepteur pour les interactions avec des virus (le vih par exemple, via sa glycoproteine gp 120). Ces composes incorpores dans des liposomes ne modifient pas la permeabilite membranaire du systeme vecteur. Enfin, deux d'entre-eux presentent une activite anti-vih sur des cultures cellulaires


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  • Détails : 159 P.
  • Annexes : 118 REF.

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